本文發表在《大眾科學》的前部落格網路上，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
當我們相遇時，亞歷克西婭已經斷斷續續地接受了近二十年的強化精神治療。她患有雙相情感障礙，這意味著她會在無限的精力爆發和自殺式絕望的黑洞之間迴圈。絕望將她帶到了我們的病房。
她長長的病歷記錄了以前的精神科醫生是如何清空軍械庫的：抗抑鬱藥、抗精神病藥、抗驚厥藥、情緒穩定劑、團體和強化住院治療、心理療法、辯證和認知行為療法。沒有任何一種療法有持久的效果。
讓我震驚的是這種亂槍掃射的方法：嘗試一切。她的藥物涵蓋了分子範圍：一些藥物阻止了神經遞質血清素的清除，使大腦中存在更多的血清素；一些藥物專注於去甲腎上腺素；另一些藥物則阻止了多巴胺的作用；還有一些藥物的目標尚不明確，但已被證明對某些患者有幫助。對於最複雜的器官大腦來說，這種不精確的治療方法似乎很奇怪。
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當時我是一名三年級醫學生，被要求與她交談，設計治療方案，並在當天晚些時候向團隊展示。
我們在一個有宜家傢俱的小房間裡見面。亞歷克西婭穿著一件寬鬆的黑色 T 恤和灰色運動褲，搭配褪色的粉紅色醫院襪子——帶有防滑墊的襪子。我因天真而僵硬。她看起來完全無精打采。她移動和說話都很慢，彷彿每句耳語都洩露了一些悲慘的秘密。
她分享了一個與我在她的病歷中讀到的內容一致的故事。她並沒有受到嚴重抑鬱症的典型深刻健忘症的影響。令我驚訝的是，在她抑鬱的陰雲之下，她是敏銳、清晰且風趣的。一位喜歡文學的聰明女性。她畫畫。
很明顯，她遭受了深深的痛苦。她的痛苦，化身為折磨。但除了文學描述之外，她的大腦裡發生了什麼以及我們如何治療它還不清楚。
我們交談後，我向我的團隊介紹了她的情況，並詢問了她的藥物清單。他們解釋說，基於大型流行病學研究的指南的藥物試驗和誤差方法是治療雙相情感障礙和抑鬱症患者的標準護理。
亞歷克西婭向她的臨床醫生報告了抑鬱症的“體徵和症狀”，因此被給予了對具有相似症狀的患者有效的藥物。基於可觀察到的體徵和症狀（而不是潛在原因）的診斷和治療被稱為描述性分類。
描述性分類長期以來在精神病學中占主導地位——很大程度上是因為它們是在我們瞭解這些體徵和症狀的根本原因或病因之前開發的。
“抑鬱症”揭示了關於大腦的資訊，就像“黃疸”揭示了關於肝臟的資訊一樣：有問題。這兩個術語實際上都不是疾病，而是潛在疾病過程的體徵或症狀。像黃疸一樣，抑鬱症有許多原因，而這些原因並沒有被“抑鬱症”這一症狀所捕獲。
蘇格蘭精神病學家托馬斯·克盧斯頓（1840-1915）將症狀分為三個主要組：憂鬱症、躁狂症和妄想症。這種分類在社群中廣受歡迎和使用。德國精神病學家埃米爾·克雷佩林（1856-1926）擴充套件了這種分類，包括臨床病程和患者預後，但他沒有解決病因問題：為什麼會發生精神疾病？
弗洛伊德和當時的其他許多人一樣，試圖從大腦的病理生理學角度解釋精神疾病。但是，由於對大腦知之甚少，他不得不開發他所謂的“隱喻表達”，如本我和自我，來解釋精神疾病的原因。儘管他的系統被證明是有幫助的，但弗洛伊德感嘆道
如果我們能夠用生理或化學術語代替心理學術語，我們描述中的缺陷可能會消失……我們可能期望[生理學和化學]給出最令人驚訝的資訊，我們無法猜測它將在幾十年後對我們提出的問題返回什麼答案。它們可能是那種會吹走我們整個人為假設結構的那種。（弗洛伊德，《超越快樂原則》，1920 年）
但為什麼還要想出一個人為的“結構”呢？患者需要幫助。
想象一下，現在是 1920 年，亞歷克西婭因自殺念頭來到您的診所。您會怎麼做？沒有化學或分子療法——直到 1921 年才發現神經遞質——也沒有關於大腦通路的有用知識。因此，您使用語言工具：隱喻來治療她。
戰後時代開發的藥物療法為治療精神疾病患者提供了新的工具。透過靶向特定分子的功能，它們也為新的病因理論提供了資訊：例如，使用選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI) 增加大腦中可用的血清素有助於緩解抑鬱症的症狀，並表明抑鬱症是由血清素不足引起的。然而，未能透過 SSRI 獲得幫助的患者有時可以透過選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI) 獲得幫助，這表明抑鬱症的原因不止一種。
為了瞭解抑鬱症的根本原因，神經科學家轉向了遺傳學和腦成像。目標是找到一個共同的標記物——無論是基因還是大腦結構或功能的度量——表明存在精神疾病。
這項努力的最大困難之一是在基於描述性分類的診斷中尋找共同的標記物。
耶魯大學人類精神病遺傳學部門主任喬爾·格勒恩特回憶說，“大約 20-25 年前，人們會用 50-100 個樣本對精神疾病特徵和遺傳學進行研究。大約在這個時候，人們正在尋找精神分裂症的那個基因，或雙相情感障礙的那個基因，這在今天看來是一個相當荒謬的想法。當然，我們當時並不知道，因為我們還沒有做過實驗。”
問題在於，一個實驗室會發現基因 X 是雙相情感障礙的標記物，另一個實驗室會發現基因 Y，而且兩者都無法重現對方的工作。最終，這些失敗的實驗將搜尋從單一的、明顯異常的基因轉移到多個稍微異常的基因。
他們還迫使社群重新評估精神疾病的分類和診斷方式。
研究表明，抑鬱症涉及杏仁核，杏仁核是大腦中處理情緒資訊的區域。杏仁核使用神經遞質血清素來協調情緒處理與其他調節注意力的腦區、提示記憶、形成判斷以及感知諸如快樂或悲傷面孔之類的感官資訊。
考慮四個患者，每個患者都有杏仁核功能障礙，每個患者都有不同的原因：第一個患者產生的血清素不夠；第二個患者沒有足夠的血清素受體；第三個患者缺乏從杏仁核到其他大腦區域的神經連線；第四個患者在杏仁核之外有一個完全獨立的大腦區域（可能涉及去甲腎上腺素？），該區域不適當地抑制杏仁核功能。然而，他們都“抑鬱”了。
精神病基因組學聯盟（PGC，詳見下文）的負責人帕特里克·沙利文寫道，“精神病學的疾病定義是描述性的這一事實造成了特殊的問題。診斷過程在很大程度上依賴於體徵和症狀，而沒有藉助生物學手段來區分受影響的人和未受影響的人。”
遺傳學家已經開始針對在家族中發生的抑鬱症的“型別/味道”，因此更有可能由相似的原因引起。因為家庭成員的基因相似性高於一般人群，所以您可以更準確地比較抑鬱和未抑鬱的家庭成員的基因如何以及在何處不同。這被稱為“連鎖分析”。連鎖分析提供了候選基因，可以使用全基因組關聯研究在更大的樣本中進行評估。
為了進行全基因組關聯研究，格勒恩特解釋說，您“從病例和對照組中收集 DNA，篩選整個基因組，並找出差異。當所有其他樣本差異的來源都被考慮在內時，剩下的區別必須解釋樣本之間的遺傳差異。”
但是，全基因組關聯研究提出了一個意想不到的統計學問題：雖然可以用 50-100 個樣本檢測到單個明顯的異常基因，但多個稍微異常的基因需要大約 1000 倍的樣本。這個問題存在的原因是，遺傳結構中的小個體差異是自然發生的。檢測與雙相情感障礙特別相關的異常需要您過濾掉這些個體差異，這需要更多的 DNA 樣本。
耶魯大學精神病學系主任兼著名期刊《生物精神病學》的編輯約翰·克里斯特爾告訴我，“到 1990 年代後期，統計遺傳學家預測，檢測基因變異所需的樣本量……接近 100,000 名患者和 100,000 名對照組。”
如此龐大的樣本組對於一位科學家或一個實驗室來說，很難可行地收集——根本沒有時間或金錢。為了取得成功，統計學家實際上告訴該領域，他們需要重組整個企業，並共同努力彙集資源。這不是該領域想聽到的。
雖然美國國家精神衛生研究所 (NIMH) 提供了資金激勵，無疑促進了向團隊科學的轉變，但克里斯特爾解釋說，“缺乏可重複性迫使該領域符合統計遺傳學家的預測。”
2014 年，精神病基因組學聯盟 (PGC) 是團隊科學中最富有成效的合作之一，在頂尖期刊《自然》上發表了一份報告，該報告確定了 108 個與精神分裂症風險相關的基因。克里斯特爾解釋說，“進行這項工作所需的樣本量超過 37,000 名患者和近 120,000 名對照組……[這個]規模是單個站點單獨工作永遠無法完成的。只有透過這些非常大規模的合作才有可能實現。”
然而，108 個基因，每個基因都與一組相似的症狀相關？如果這些不同的遺傳異常導致遺傳表達中類似的下游異常會怎樣？為了回答這個問題，PGC 開發了一種統計方法，用於繪製從基因到遺傳表達的途徑，稱為“通路分析”。
他們在《自然神經科學》上發表的通路分析，分析了超過 60,000 名參與者的 DNA，並重點關注了精神分裂症、重度抑鬱症、雙相情感障礙、自閉症譜系障礙和注意力缺陷多動障礙。他們發現的結果出乎意料地簡單：某些生物“主題”跨越了某些疾病。雙相情感障礙與控制組蛋白甲基化的遺傳通路更相關，組蛋白甲基化是 DNA 開啟和關閉的主要機制。
從理論上講，遺傳通路可以提供位元定基因更大、更好的藥物靶點。與例如 108 個異常基因中的一個相比，異常的遺傳通路在患者之間也可能更一致，這使其成為更有用的標記。
除了幫助開發新療法外，標記還可以指導臨床醫生選擇最有可能幫助特定患者的現有療法。
蓋勒恩特在最近發表於《生物精神病學》的一篇文章中寫道：“表型對藥物的反應可能比精神疾病診斷表型簡單得多——在某些情況下，大量的臨床差異取決於單個基因變異，這可能是藥物與特定生物靶點之間相互作用的關鍵。”
例如，一項研究表明，在患有雙相情感障礙的患者中，GADL1 基因的變異對個體對鋰的反應有很大影響，而鋰是艾麗西婭曾嘗試過的藥物之一。雖然我們沒有對她進行該基因的檢測，但我想知道針對一組藥物的基因檢測是否可以縮短艾麗西婭近二十年的試錯時間。
在我們服務四周後，艾麗西婭的情況有所好轉。透過拉莫三嗪和認知行為療法的結合，她的情緒穩定了下來，這是一種機制和隱喻的結合。她自殺的念頭消失了，她的文學傾向也從西爾維婭·普拉斯轉向了禪宗詩歌。
我們成功打破了她的雙相情感障礙週期，但我們想知道這種情況會持續多久，以及她的下一次危機何時到來。我們的團隊絞盡腦汁思考如何最好地跟蹤她的治療：嘗試不同的療法和治療師？每天還是每週？新藥？
這些問題的範圍突顯了我們對艾麗西婭大腦中發生的情況知之甚少。如果我們瞭解得更多，我們就可以提供更多的幫助。