本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
在《環遊地球80天》中，主人公們面臨了一生中各種各樣的災難——失靈的吊橋、襲擊、綁架、颶風——但他們倖免於一種巨大的痛苦——時差。
毫無疑問，時差是人類飛行夢想不幸的副作用。雖然偶爾的睡眠紊亂可能看起來只是一個小麻煩，但反覆的時差（或持續的輪班工作）卻是一個潛在的殺手。流行病學研究反覆表明，在那些被迫頻繁重置生物鐘的人群中，癌症、心血管疾病、睡眠障礙和代謝紊亂的風險增加。
鑑於這種不適的當代性質，時差一直難以治癒也許並不令人驚訝。最近的一項研究中，一個奇特的事件表明，一種保水激素是戰勝時差的關鍵候選物質。缺乏血管加壓素受體的小鼠擁有更靈活——而且似乎功能完全正常——的生物鐘，使它們能夠快速相位轉移並適應新的明暗週期。這些小鼠成為了完美的環球旅行者。
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究竟是什麼原因導致刪除血管加壓素受體就能讓小鼠抵抗時差呢？
跟隨（晝夜節律）的節奏
在我們有意識的感知之外，我們的生理過程以每日節律性地振盪，驅動刻板行為的週期，使我們適應外部時間提示。晝夜節律控制著我們身體健康的許多方面，使睡眠-覺醒週期、體溫和激素調節以及進食能夠平穩執行。“準時”的內部運作使我們正常運轉。
即使不是全部，大多數細胞也可以以細胞自主的方式產生內部時間，週期約為24小時。概括來說，這些生物鐘透過在一系列重疊的環中表達“時鐘”基因來工作，其中它們的蛋白質產物以負反饋方式直接抑制基因的活性。這些抑制蛋白產物的降解使時鐘基因的翻譯重新開始，從而開始一個新的晝夜節律週期。令人難以置信的是，這些環以“增強”振盪的方式相互連鎖，形成持續且高振幅的訊號。（有趣的事實：其中一個核心基因被命名為CLOCK，或晝夜節律運動輸出週期中斷！誰說科學家沒有幽默感？）
然而，單個細胞時鐘不會失控——它們的活動受到“主時鐘”的嚴格協調，“主時鐘”是一組大約10,000個神經元，位於視交叉上核（SCN）中，視交叉上核是位於大腦底部下丘腦的一部分。與外周生物鐘不同，SCN神經元直接接收來自眼睛的資訊，這使它們成為我們時鐘機制中唯一能夠根據外部光線提示建立節律週期性的部分。更重要的是，SCN神經元同步工作，將它們的單個分子環“連線”起來，以在網路層面建立節律。透過放大單個起搏器並透過這種耦合作用穩定不穩定的元件，SCN神經元能夠產生比任何其他組織都更精確、更持久和更強大的晝夜節律時鐘。
然而，網路慣性既是福也是禍。一個穩定的主時鐘可以抵禦可能嚴重干擾我們生理的擾動，但它也需要相當長的時間來調整到改變的光暗週期。雖然SCN神經元可以感知到外部光線提示的突然變化，但其內在的穩定性充當了一個緩衝器，減緩了時鐘的重新調整。內部計時與外部提示之間的暫時錯位導致我們感到疲憊、迷失方向和普遍的不適，這種情況會持續到我們的時鐘“趕上”為止。
血管加壓素：過猶不及？ 精氨酸血管加壓素更廣為人知的是一種調節體液平衡的激素，它透過控制尿液中排出的水分量來發揮作用。然而，它也由SCN神經元釋放作為神經遞質，以促進相鄰細胞之間的交流。雖然顯然很重要，但這種激素對晝夜節律的影響在很大程度上仍然是一個謎。這正是作者著手研究的內容。
研究人員將兩組小鼠——一組“正常”小鼠，一組缺乏血管加壓素受體的小鼠——放入專門的籠子中，並讓它們接受12小時的光照/黑暗週期，同時使用紅外感測器記錄它們的運動活動。兩週後，研究人員將光暗週期提前了8小時（例如，將晚上8點變成中午12點），並觀察了小鼠的反應。
正常小鼠是夜行動物，通常在熄燈後變得活躍並開始四處活動。在時差改變後的第二天，它們將活動推遲到深夜。隨後的每一天，這些小鼠都稍微提前了它們的“醒來”時間表，以至於在8-10天后，它們的行為節律終於與夜晚的開始對齊。與此形成鮮明對比的是，突變小鼠花了不到4天的時間就完全將它們的行為調整到新的時間表。
快速適應也發生在分子水平上：在最初的擾亂之後，時鐘基因的晝夜節律表達在SCN、肝臟和腎臟中恢復節律，所需時間是正常情況的一半。由於這些小鼠出生時就缺乏血管加壓素受體，為了排除發育缺陷，研究人員將一種藥物注入到正常小鼠的SCN中，以暫時阻斷兩種受體。再一次，小鼠迅速適應，儘管速度比突變體稍慢。
這並非科學家首次改造基因以製造抵抗時差的小鼠，但之前的小鼠有一個小問題——它們的生物鐘無法承受突變，最終會完全停止運轉。雖然它們似乎迅速地重新調整了它們的行為——也就是說，增加了它們在“夜間”的活動——但這僅僅反映了它們對光線的內在恐懼，與晝夜節律無關。
這就是這些缺乏血管加壓素受體的小鼠的突出之處。在持續的黑暗中，它們表現出顯著的時鐘基因表達、體溫和行為的節律性活動，這表明存在一個滴答作響的計時器。在迴路層面，它們顯示出SCN中數百個細胞振盪的強大同步性，這透過生物發光報告基因得到了精美的視覺化。這些結果——在迴路和行為層面——強烈表明存在功能性的生物鐘。
適應性不穩定：懶人的勝利？
因此，我們這裡有一個奇特的計時器：一個似乎功能齊全，需要穩定性的計時器，但又是一個能夠實現時間上的大幅飛躍，需要靈活性的計時器。這怎麼可能呢？
為了探究其機制，研究人員使用一種藥物來抑制蛋白質合成，這有效地切斷了所有時鐘基因-蛋白質反饋環，並使時鐘停止運轉。在去除阻斷劑後，正常的SCN神經元迅速重建並重新同步了它們的分子環，從而使它們再次回到原來的節律。另一方面，突變體SCN神經元無法重新組合成網路層面的振盪，即使它們可以單獨重啟自己的細胞時鐘。
因此，似乎在這些突變體中，“同步”資訊由於缺乏血管加壓素受體而無法傳播——因此，一旦受到擾亂，SCN神經元就很難恢復同步。這不一定是壞事。在穩態下，較寬鬆的通訊允許SCN神經元維持正常的晝夜節律週期，並具有快速重新調整的額外好處。然而，在面對極端的擾動時，它們會失去同步性，內部計時也會失效。
科學家們真的找到了“入侵”晝夜節律的方法嗎？我對此持謹慎態度。在沒有血管加壓素受體的情況下長大幾乎肯定改變了突變體大腦中SCN神經元彼此之間的交流方式。雖然用藥物暫時阻斷受體也產生了快速的時鐘重新調整，但效果遠沒有那麼顯著，強烈表明正常大腦中還有其他因素在起作用。事實上，之前的幾項研究已經確定了限制SCN重新調整到新時區的能力的分子“剎車”。靶向血管加壓素也存在問題：在外周阻斷受體會擾亂血壓、鹽水平衡，並導致您每五分鐘跑一次洗手間。
雖然距離征服時差還有很長的路要走，但這項研究仍然精美地說明了神經肽如何產生具有顯著行為結果的網路層面振盪。它還介紹了一種驚人的主時鐘，它既能良好地計時，又能對光線敏感，這曾經被認為是相互排斥的。然而，我們是否應該嘗試在人類身上覆制這種基因怪癖是值得思考的：在經歷了40億年的進化之後，我們真的想篡改我們的晝夜節律嗎？
參考文獻
Y Yamaguchi 等人。(2013) 基因缺陷型血管加壓素 V1a 和 V1b 受體小鼠對時差具有抵抗力。《科學》342 (6154): 85-90。doi: 10.1126/science.1238599
MH Hastings (2013) 更寬鬆的時鐘來治癒時差。《科學》。342(6154): 52-53。doi: 10.1126/science.1245474