本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
最近我在這篇部落格上對細菌的強大力量感到非常興奮，以至於忽略了報道有害細菌。更具體地說，是抗生素這個迷人的世界，抗生素是細菌和真菌產生的抗菌元素，人類利用、製造和合成抗生素以抵抗細菌感染。
幸運的是，最近發表了一篇很棒的論文（參考文獻如下），探討了三種不同型別的抗生素治療，以及細菌如何進化以保護自己免受抗生素攻擊。細菌進化速度很快，因為它們繁殖速度相對較快，並且與普通人類或真核細胞相比，可以在其細胞內支援更多的突變。這意味著，當大多數抗生素正式上市時，在細菌王國的某個地方，已經存在一種耐藥方法。
為了研究細菌如何進化出耐藥性，研究人員使用了一種名為“病態恆定器”（morbidostat）的工具（大概是因為“死亡計數器”（Death-counter）已被佔用），來調整實驗培養基中的抗生素濃度，以確保細菌始終處於進化出耐藥性的高進化壓力之下。這對於研究需要多次突變才能進化出最高形式耐藥性的細菌非常重要。使用固定濃度的抗生素可能會產生一到兩個有用的突變，這些突變使突變細菌有足夠的優勢來戰勝非突變細菌。不斷調整抗生素濃度意味著細菌不斷努力爭取額外的耐藥性優勢，從而賦予它們選擇性優勢。
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使用病態恆定器也意味著細菌保持在較低濃度（而不是耐藥細菌戰勝其他所有細菌然後呈指數增長）。這可以防止營養物質成為限制因素，因為培養物始終只包含可管理數量的細菌。
使用病態恆定器控制細胞培養物後，他們針對三種不同的抗生素（氯黴素、強力黴素和甲氧苄啶）設定了五個平行實驗。每天，他們都會採集培養物樣本，以檢查培養物內的耐藥性水平。他們發現，雖然對氯黴素和強力黴素的耐藥性隨時間平穩增加，但對甲氧苄啶的耐藥性呈階梯式增加，幾天內沒有變化，然後耐藥性突然躍升。
在實驗的最後一天，他們從每個樣本中取出一個菌落，並對整個基因組進行測序，以檢視發生了哪些基因變化。儘管氯黴素和強力黴素都以核糖體為靶點，但沒有觀察到核糖體的突變。這並不奇怪，因為核糖體是細胞裝置的重要組成部分，不容篡改！相反，這些細菌中的所有突變都與運輸和膜蛋白有關。細菌正在獲得突變，使其能夠將抗生素運出細胞。不僅如此，這種穿梭機制也不是非常特異性的；對氯黴素具有耐藥性的細菌也對強力黴素具有耐藥性。
另一方面，對於甲氧苄啶，所有突變都發生在抗生素影響的蛋白質區域（重要代謝酶的合成途徑）。因此，甲氧苄啶耐藥性是不可轉移的，對甲氧苄啶耐藥的細菌在受到氯黴素或強力黴素攻擊時無法存活。階梯式進化被認為是由於突變區域非常小。雖然可能發生許多小的突變來提高細胞穿梭抗生素的能力，但影響如此小的特定DNA區域的突變非常罕見。因此出現階梯式耐藥率；所有細菌起初都同樣易感，直到發生一個小突變，促使耐藥菌群突然快速增長，耐藥性也突然增加。
細菌的完整基因組序列不僅可以讓研究人員找出哪些基因發生了突變，還可以幫助探索突變的精確順序，從而構建出抗生素反應的耐藥性發展概況。那種程度的細節將需要更多的培養和實驗，但技術都已經到位了！
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圖片來源 （圖片 1）
參考文獻：Toprak, E., Veres, A., Michel, J., Chait, R., Hartl, D., & Kishony, R. (2011). 動態持續藥物選擇下抗生素耐藥性的進化路徑，《自然遺傳學》，44 (1), 101-105 DOI: 10.1038/ng.1034