開發新型抗生素化合物：雙靶點抑制劑

本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點

在這個部落格上重點介紹的許多研究都是學術性的，提供了對細菌行為和潛在抗生素靶點的引人入勝的見解。因此，我很高興有機會重點介紹一些工業研究，這些研究著眼於開發針對廣譜細菌的新型抗生素化合物。特別是，這項研究專注於潛在的抑制劑，這些抑制劑同時靶向 DNA 促旋酶和 DNA-拓撲異構酶 IV 的作用，這兩者對於 DNA 複製至關重要。如果細菌 DNA 無法複製，那麼細菌就無法繁殖後代，感染也無法紮根。

該研究分離出了一系列有趣的化合物，標記為 GP-1 至 GP-12。這些化合物經過測試，以評估其殺死類鼻疽伯克霍爾德菌（一種天然存在的熱帶/亞熱帶細菌）的能力。進行了時間-殺傷測定，測量了化合物在一段時間內殺死了多少細菌，結果顯示，用化合物處理 24 小時後，細菌數量有所減少。他們還在感染了類鼻疽伯克霍爾德菌菌株的小鼠身上測試了這些化合物，觀察治療後在脾臟和肺部發現的細菌數量。

為了進一步瞭解這些化合物如何發揮其抗生素活性，該公司還對藥物的藥代動力學進行了研究，即藥物在體內如何發揮作用。為了瞭解化合物的穩定性（即它們是否會在體內分解），他們在 37 攝氏度下將化合物與動物或人肝微粒體和適當的輔助因子一起孵育長達 60 分鐘。為了研究化合物在體內的行為，從用藥物化合物治療的動物身上採集了血漿和組織，以觀察它們最終到達哪裡以及它們在血液中的行為。結果表明，在小鼠和人類樣本中，該藥物與血液蛋白的結合具有相容性，這很重要，因為它意味著進一步的小鼠研究更有可能產生與人類相關的結果。該藥物在全身分佈良好，尤其出現在肝臟和腎臟中（這並不奇怪，因為它們傾向於排洩抗生素），只有極少量短暫出現在大腦中，這也是好事。

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研究的最後一部分涉及測試藥物在小鼠模型中摧毀病原體的能力。研究人員測試了 GP1-8 對兩種重要的臨床菌株的反應；肺炎鏈球菌（一種革蘭氏陽性菌）和大腸桿菌（一種革蘭氏陰性菌）。令人興奮的是，結果表明，革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的感染都可以被清除——感染範圍從肺部細菌（在肺炎鏈球菌的情況下）到腎臟和大腿肌肉（在大腸桿菌的情況下）。

在這些化合物開始進入實際臨床試驗之前，還有很多研究要做，但看到新型廣譜抗生素的潛力很有意思——即可以攻擊多種細菌而不僅僅是少數幾種分離物種的化合物。工業研究的偉大之處在於，有了資金和基礎設施的支援，有趣的化合物有可能非常有效地被推向臨床試驗，最終導致新藥產品的生產。

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感謝Trius Therapeutics讓我偷偷預覽了他們的海報和研究。更多研究細節可以在這裡找到。請注意，我與這家公司沒有任何經濟上的關聯。