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“你為什麼不能停止飲酒？” 本週在芝加哥舉行的神經科學學會年會上，來自伊利諾伊大學芝加哥分校的研究人員宣佈了一項新發現，為這個長期困擾酒精成癮者的問題提供了一個全新的答案。這項發現為治療提供了一種全新的方法。伊利諾伊大學芝加哥分校精神病學系的神經科學家 Amy Lasek 及其同事報告說，在酗酒後，負責酒精成癮的大腦回路中的神經元被包裹在一種稱為神經元周圍網的蛋白質物質中。這種堅不可摧的塗層將參與酒精成癮的神經元固定在一個極難打破的迴路中。目前治療酒精依賴的藥物透過改變神經元之間的神經遞質訊號傳遞來發揮作用，但對於許多人來說，這些治療無法打破飲酒的強烈衝動。可以分解神經元周圍網中膠狀水泥的藥物可能為治療提供一種新方法。
Lasek 對成癮研究的獨特方法源於她作為一名分子和細胞生物學家在癌症研究領域的背景。癌症的根源在於特定基因的改變。旨在靶向這些異常基因的小分子是癌症治療中使用的方法。Lasek 的背景讓她想到了為精神疾病尋找分子靶向療法。
Lasek 和她的同事首先研究果蠅，以尋找改變果蠅對酒精行為的基因變異。她發現了幾種具有這種效果的基因，包括一種名為 ALK（間變性淋巴瘤激酶）的鮮為人知的基因。然後，她在小鼠中抑制了這些基因，以觀察動物對酒精的反應是否發生改變。“我被迷住了，”她說，“因為對我來說，你可以操縱單個大腦區域的單個基因並改變行為——比如飲酒或可卡因獎勵——這從生物學角度來看非常有趣！”
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她和她的同事檢查了有酒精依賴史的家庭的基因組。他們發現 ALK——他們在果蠅中發現的基因，該基因改變了昆蟲對酒精的反應——也與有酒精依賴史的家庭中的人有關。Lasek 發現了 ALK 基因的幾種變異（多型性），這些變異與個體飲酒後的即時反應差異密切相關，例如主觀快感或飲酒後經歷的運動不協調程度。這種相關性是一個強有力的線索，表明 ALK 和酒精濫用之間存在某種聯絡。
令人驚訝的是，結果表明 ALK 基因產生的蛋白質並沒有控制神經遞質訊號傳遞；它位於神經元表面，在那裡它控制稱為細胞外基質的蛋白質的沉積，細胞外基質將細胞結合在一起形成組織。 一些神經元被一種特殊的細胞外基質網狀結構（稱為神經元周圍網）重重包裹。“它有點像膠原蛋白，”她說。一種非常堅韌且光滑的材料，沉積後很難改變。但是“腦膠”怎麼可能與酒精中毒有關呢？
其他實驗室的研究表明，神經元周圍網是一種特殊形式的細胞外基質，可調節突觸可塑性——神經元在神經元之間建立和斷開連線的能力。“只有在網中有孔的地方才會形成突觸，”Lasek 解釋說。當神經元被神經元周圍網重重包裹時，新的突觸無法形成，現有的突觸變得牢不可破。
成癮被認為是一種異常的學習過程。從根本上說，學習是將不同的事件或環境刺激聯絡在一起，以指導特定的行為，例如巴甫洛夫的狗學會將鈴聲與隨後的食物聯絡起來。在細胞水平上，突觸連線形成並加強、減弱和斷開，以將學習編碼到控制行為的神經迴路中。 同樣在成癮中，一個人學會將某些環境刺激或內在精神狀態與飲酒的強烈衝動聯絡起來。也許，下班時間可能會引發對雞尾酒、再一杯、又一杯的強烈渴望。 “可能是神經元周圍網鎖定了發生的學習過程，你在那裡對藥物產生了這種異常的記憶。”
加州大學聖地亞哥分校的神經學家 Varda Lev-Ram 及其同事在同一次會議上報告說，神經元周圍網非常持久。她和她的團隊透過在小鼠食物中摻入微量放射性氮同位素 14N 來發現這一點，這種同位素會摻入動物體內新合成的蛋白質中。研究人員使用這種生物放射性測年方法發現，身體中最持久的蛋白質是神經元周圍網的組成部分。
這些網可以被分解，當這樣做時，長期記憶就會被侵蝕。當 Lev-Ram 及其同事用分解神經元周圍網中成分的化合物（使用稱為基質金屬蛋白酶的酶）治療小鼠時，接受過恐懼音調（表示電擊訊號）訓練的小鼠很快忘記了警告音調與電擊之間的關聯。這意義重大，因為恐懼記憶（如 PTSD 中的恐懼記憶）是最難打破的記憶之一，但侵蝕神經元周圍網可以讓這些創傷性記憶消失。
Lasek 的團隊設計了一項實驗，其中為幼年成年小鼠提供摻有酒精的水，其方式類似於大學年齡學生的酗酒行為。當他們在酗酒六週後檢查小鼠的大腦時，他們發現神經元周圍網在腦島（已知與強迫性飲酒有關的大腦皮層的一部分）的神經元周圍形成並增厚。這些沉積物沒有在其他大腦皮層區域（例如，控制身體運動的運動皮層）的神經元周圍發展，這表明對參與酒精依賴的神經元具有特定的作用。“這些網正在響應濫用藥物而積累。 它可能鎖定了發生的學習過程，你在那裡對藥物產生了這種異常的記憶，”她說。
這一新發現表明，要征服成癮，“你必須擺脫這些網，”Lasek 說。在她的實驗室裡，她正在用 ALK 抑制劑和神經元周圍網中的其他蛋白質治療小鼠，迄今為止未發表的結果表明，這些小鼠自願減少了酗酒行為。“這將是一種全新的治療途徑，”她說。然而，藥物治療並不是利用這一新發現的唯一方法，因為許多其他因素會影響神經元周圍網的形成以及它們分解的速度，包括運動和飲食，她認為。“我認為這些東西可以改善你基因帶來的任何風險，”Lasek 說。“我並不總是認為藥物是唯一的解決方案；有時你需要兩者兼顧[藥物和生活方式的改變]。” 神經元周圍網是解釋為什麼如此難以克服酒精成癮的新難題的一部分，而這一新見解為那些生活被成癮摧毀的人們帶來了新的希望。