本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
追蹤細胞內特定分子的運動絕非易事
在“科學難以企及？”系列中，我採訪了科學家們，瞭解他們渴望探索但認為無法研究的想法。例如，這些想法可能涉及超出可能性的機器，例如像太陽一樣大的粒子加速器，或者它們可能是完全不道德的，例如涉及人類的致命實驗。這個專題旨在審視不可能的夢想，科學中看似棘手的問題。然而，“科學難以企及？”結尾的問號表明，沒有什麼是不可能的。
珍妮是第一位回應我的公開徵集，徵集可能對科學來說太難的想法的科學家。如果您是一位科學家，並且您認為自己有一個不可能實現的夢想，請透過電子郵件toohardforscience@gmail.com聯絡我！
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科學家：珍妮·加巴里諾，洛克菲勒大學生物化學遺傳學和代謝實驗室的博士後研究員。請務必閱讀她的部落格並在 Twitter 上關注她 @jeannegarb。
想法： 細胞的運作依賴於無數複雜生物分子之間的相互作用。為了理解生命最基本的層面，科學家必須追蹤這些生物分子在細胞中的去向，以查明它們與什麼相互作用——它們可能促成或經歷哪些變化。理解細胞內部運作的能力可能有助於根據需要控制它們。
加巴里諾研究膽固醇如何在細胞內運輸。在細胞水平上，膽固醇是決定細胞內部膜化學性質的主要因素——“膽固醇過多會導致膜變得太僵硬；膽固醇過少會導致膜變得太流動，從而大大增加滲透性，”她解釋道。因此，膽固醇是決定什麼物質（例如營養物質或其他細胞的訊號）進入細胞和不進入細胞的關鍵因素。在生物體水平上，過量膽固醇與心血管疾病、阿爾茨海默病甚至某些癌症密切相關。
“我希望我能夠確定每種膽固醇運輸機制在將膽固醇輸送到細胞內區域時的確切貢獻，”加巴里諾說。“必須將膽固醇視為極其重要的分子。理解其代謝將極大地有助於開發治療或預防措施，或兩者兼而有之，以對抗異常膽固醇水平是主要風險因素的疾病。”
問題： 追蹤細胞內特定分子的運動絕非易事。首先，科學家必須將其與細胞擁擠內部的每個其他分子區分開來。“細胞生物學家用來追蹤細胞內物質運動的一種方法是在分子上貼上某種標籤——例如，熒光標籤，”加巴里諾說。“然而，由於膽固醇的結構對其功能至關重要，新增一個龐大的標籤肯定會改變該分子通常的行為方式。”
“有一種微生物自然產生的熒光分子，稱為脫氫麥角甾醇或 DHE，它與膽固醇非常相似，科學家們一直將其作為研究膽固醇運動的工具，”加巴里諾補充道。“但是，由於結構上的差異，DHE 的行為與膽固醇並不完全相同，並且完全不可能假設從 DHE 研究中獲得的資訊與我們期望膽固醇的行為方式完全相同。”
此外，膽固醇在細胞膜內外移動的速度令人印象深刻。“在酵母中，據估計，酵母版本的膽固醇，稱為麥角甾醇，以每秒 100,000 個分子的速率進出質膜——當涉及到人類細胞時，膽固醇進出質膜的速率可能非常相似，”加巴里諾說。
膽固醇轉移到其載體和從其載體轉移的速度，膽固醇載體的多樣性（包括許多不同的蛋白質和小囊泡），所有這些載體同時起作用，以及在任何給定時刻發生的膽固醇轉移的巨大數量，“使得幾乎不可能視覺化膽固醇運輸過程的各個步驟，”加巴里諾說。“我們目前的顯微鏡和相機無法適應這種速度和解析度水平。”
如果研究人員想要進一步複雜化問題，他們可能實際上想看看，除了追蹤膽固醇及其載體在細胞中採取的路徑之外，它們可能還與沿途相互作用的其他分子是什麼。這可能涉及標記未知數量的分子，並且人們總是可能錯過標記一種或多種關鍵化合物。
科學家在追蹤細胞內膽固醇運動時面臨的問題與研究人員在追蹤其他複雜生物分子時面臨的問題非常相似，加巴里諾補充道。
解決方案？ 科學家們通常不嘗試追蹤膽固醇在細胞內的整個旅程，而是將膽固醇的運輸過程分段分析，例如透過檢查囊泡之間的轉移速率。加巴里諾透過分析內質網等區域中以膽固醇為構建塊的化合物濃度，間接測量膽固醇如何運輸到特定區域。“我還觀察細胞中主要的膽固醇感測器是如何運作的，”她補充道。“這就是稱為 SREBP 的轉錄因子——當膽固醇含量低時，它會被切割並輸送到細胞核中。”
“我認為我們在不久的將來會看到的改進將涉及更靈敏的相機和顯微鏡，”加巴里諾說。“此外，用於標記單個分子的量子點技術的發展似乎是一條很有希望的途徑。然而，我懷疑我們是否能夠完全理清細胞內膽固醇運輸的方方面面，至少在我們有生之年是如此。”
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下週，《科學難以企及？》將推出其首個物理學條目，內容與奇點有關。敬請期待！
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關於作者：查爾斯·Q·崔 是大眾科學的撰稿人。他的作品也曾發表在紐約時報、科學、自然、連線和LiveScience等刊物上。在他的業餘時間，他遊歷了七大洲。在Twitter上關注他@cqchoi。
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