本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
Sirtuins 究竟有什麼特別之處？近年來，很少有研究課題像這些酶一樣引發如此激烈的爭議。這些酶是白藜蘆醇這種著名的紅酒成分發揮其類似熱量限制（已知能延緩多種物種衰老的減少食物攝入量）作用的通道。
最基本的爭議點在於白藜蘆醇是否真的能啟用 sirtuins。認為它可以啟用酶的觀點源於第一項表明它具有抗衰老功效的研究——2003 年由哈佛大學的戴維·辛克萊領導的調查。兩年後，其他研究人員發表了研究，表明白藜蘆醇僅在具有誤導性的試管分析中刺激 sirtuins，而可能不會在活細胞中刺激。懷疑論者的發現給辛克萊的研究蒙上了一層陰影，並對由他共同創立的生物技術公司 Sirtris Pharmaceuticals 的工作提出了質疑。
但現在，辛克萊的小組已經整理出證據，表明 sirtuin 啟用劑確實如最初提出的那樣刺激酶——至少在某些情況下。他們的新發現發表在 3 月 8 日的《科學》雜誌上，該研究由 Sirtris 的研究人員共同撰寫。由德國拜羅伊特大學的 Clemens Steegborn 領導的第二項研究，本週發表在《衰老》雜誌上，支援了哈佛小組的分析。
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根據波士頓馬薩諸塞州總醫院的研究人員 Sita Kugel 和 Raul Mostoslavsky 在《衰老》雜誌上發表的評論，這些研究一起“似乎巧妙地解決了”機制爭議。Mostoslavsky 是 Sirtris 科學顧問委員會的成員。
新資料不會結束關於 sirtuins 的爭論，該爭論除了機制問題外，還涉及其他問題——最受爭議的問題是 sirtuins 是否在熱量限制的抗衰老作用中發揮核心作用。但這些研究應該恢復辛克萊關於 sirtuins 工作的光彩。這對葛蘭素史克來說也是個好訊息，該公司在 2008 年以高達 7.2 億美元的價格收購了 Sirtris——懷疑論者的報告表明，葛蘭素史克開發 sirtuin 啟用劑作為藥物的努力是建立在有裂縫的基礎之上的。
機制爭論始於 2003 年，當時辛克萊及其同事發現，白藜蘆醇在試管分析中加速了 SIR2（一種被認為介導熱量限制作用的酵母 sirtuin）和 SIRT1（SIR2 的哺乳動物版本）的作用。他們的實驗使用一種名為 Fluor-de-Lys 的熒光分子來標記酶的活性，表明白藜蘆醇與 sirtuins 的相互作用方式加快了它們的正常功能。（SIR2 和 SIRT1 透過從細胞中去除稱為乙醯基的碎片來調節各種“底物”分子的活性。）該報告稱，sirtuin 的刺激使酵母細胞的壽命延長了高達 60%。
但在 2005 年，懷疑論者報告說，在沒有 Fluor-de-Lys 的情況下，白藜蘆醇未能增強 sirtuins 的作用。（當乙醯基被 sirtuins 去除時，連線到底物的熒光分子會產生一個明顯的輝光。）這表明 Fluor-de-Lys 無意中在產生 sirtuin 增強效應中發揮了核心作用——並且該效應沒有在試管外發生。 分別在 2009 年和 2010 年，安進和輝瑞的研究人員報告了類似的發現。
與此同時，許多在生物體內的研究報告表明，白藜蘆醇和其他 sirtuin 啟用劑透過刺激酶來誘導類似熱量限制的效果。但許多觀察者發現它們值得懷疑。事實上，在輝瑞報告釋出後不久，一位跟蹤辯論的科學家給我發郵件說，似乎“sirtuins 和白藜蘆醇以及整個 Sirtris 企業都是一個搖搖欲墜的紙牌屋，正在嚴重崩潰。”
懷疑論者認為，所謂的 sirtuin 啟用劑充其量可能透過細胞中未知的連鎖反應間接增強酶的作用。這使得許多人得出結論，葛蘭素史克在收購 Sirtris 時犯了一個代價高昂的錯誤，希望將其化合物轉化為針對 SIRT1 和其他 sirtuins 的藥物。
但辛克萊推測，熒光分子可能在試管分析中起著與 sirtuin 底物天然存在的部分非常相似的作用。如果是這樣，他團隊明顯具有誤導性的 Fluor-de-Lys 實驗可能僥倖地指向了一個正確的結論：白藜蘆醇可以在活細胞中啟用 sirtuins。
新研究支援這一理論。兩項研究都表明，熒光分子是疏水的（排斥水分子），模擬了在某些 SIRT1 底物分子中兩個位置發現的疏水氨基酸。事實上，sirtuin 啟用劑似乎只有在與少數在其中一個或兩個位置包含疏水分子的底物相互作用時才會啟用 SIRT1。
命運弄人，辛克萊和他的批評者在早期試管實驗中使用的底物都缺乏關鍵的疏水氨基酸。這就是為什麼白藜蘆醇的 sirtuin 啟用作用只有在像懷疑論者報告的那樣，用 Fluor-de-Lys 修飾底物時才會發生——熒光分子取代了缺失的疏水氨基酸。
重要的是，根據辛克萊小組的新資料，具有這種氨基酸的底物包括被認為有助於誘導熱量限制的一些關鍵的健康促進作用的底物，例如“應激反應”，它可以增強細胞抵抗 DNA 損傷分子的能力。
在其最新的研究中，辛克萊的小組還超越了試管實驗，探索了 SIRT1 在活細胞中的作用。這一步是基於他們發現 SIRT1 蛋白包含一個單一的氨基酸，該氨基酸對於白藜蘆醇和其他啟用劑增強酶的活性至關重要——當另一個氨基酸被取代時，SIRT1 會執行其正常的酶功能，但不能被人為地啟用。 這使得一項具有啟發性的實驗成為可能：新增到含有正常 SIRT1 的細胞中的 Sirtuin 啟用劑被發現以一種類似於熱量限制效應的方式增強了細胞的線粒體功能。（線粒體是細胞的能量發電廠，可以透過熱量限制來改善。）但當啟用劑被新增到其 SIRT1 缺乏關鍵氨基酸的細胞中時，線粒體的增強沒有發生。結果表明，SIRT1 是誘導線粒體效應的關鍵通道，Sirtris 化合物可以在細胞中放大這種效應。
Mostoslavsky 說，除了澄清機制問題外，新發現還應該有助於藥物開發，因為它們闡明瞭不同的 sirtuin 啟用劑如何對 SIRT1 底物產生選擇性作用。這有望開發出透過靶向某些 SIRT1 底物而不是其他底物來賦予特定治療益處且副作用少的 sirtuin 增強藥物。
參考文獻
Hubbard B.P. 等人。(2013)。所有變構啟用劑調節 SIRT1 的共同機制的證據。《科學》，339, 1216-1219。
Kugel S., Mostoslavsky R. (2013)。SIRT1 啟用劑：證據堆積。《衰老》，5。
Lakshminarasimhan M., 等人。(2013)。白藜蘆醇對 SIRT1 的啟用具有底物序列選擇性。《衰老》，5。
Yuan H., Marmorstein R. (2013)。紅酒，再次成為小鎮的 toast，《科學》，339, 1156-1157。