篩子假說：巧妙的研究表明人體胃功能的另一種解釋

本文發表在《大眾科學》的前部落格網路中，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點

你有一個胃。我有一個胃。這是我們為數不多的共通之處之一。人類以許多不同的方式交配、歌唱、交談和撫養孩子，但我們都有胃。問題是為什麼。

胃幫助消化食物；它們啟動了這個過程，透過用粘液、酶和酸包裹食物來進行煮沸和研磨。這是教科書式的解釋，沒有人說它是錯誤的，但在我最近一次珍貴的圖書館漫步中，我偶然發現一篇論文，表明這種解釋是不完整的，甚至可能是非常不足的。對我們的生存同樣重要的是胃在分離（可以說，篩分）對我們的腸道有益的細菌和有害細菌方面的作用。我發現的這項研究由皇家丹麥技術學院的退休教授奧拉-詹森博士領導。奧拉-詹森透過比較年輕人、健康老年人和患有痴呆症的老年人的腸道細菌，測試了關於胃的新想法。奧拉-詹森的發現可能是我們身體生態學之謎中的重要一塊拼圖。

圖 1. 人體胃部的示意圖。胃可能充當篩子，只允許某些種類的微生物透過進入小腸。

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奧拉-詹森和同事首先假設，或者也許更好的詞是假設，胃的一個關鍵功能是用酸殺死有害細菌。他們認為，酸充當篩子。它阻止有害細菌，特別是最具機會主義的病原體，但它不會阻止所有細菌。它讓那些有適應性來應對胃酸的有益細菌——這些適應性是在數千代進化中磨練出來的——繼續沿著胃腸道前進。在他們的模型中，如果胃不能殺死有害細菌，病原體就會在腸道中占主導地位。它們取代了幫助我們身體消化食物和產生營養的有益微生物。當這種情況發生時……死亡或至少無法茁壯成長几乎是不可避免的。

奧拉-詹森和同事從早期的工作中得知，人體胃部的pH值會隨著年齡的增長而升高；胃的酸性降低。這種影響在70歲以上的人群中最為明顯。奧拉-詹森預測，在這些人中，胃作為有害微生物殺手的有效性可能會受到損害。反過來，腸道，作為離開胃的所有東西（無論死活）的接受者，可能會被病原菌物種（如頑固且致命的艱難梭菌）或口腔物種（雖然在口腔中有益，但在腸道中可能成為病原體）所主導。這是一個足夠簡單的預測，但也可能過於簡單。腸道的生物群落是複雜的。它可以包含數千個物種，並受到許多因素的影響，這些因素在許多方面已被證明是難以解決的。胃的pH值真的重要到足以產生可衡量的差異嗎？當我閱讀奧拉-詹森的論文時，我持懷疑態度，但我足夠好奇地讀完了結果。我坐在圖書館的地板上，準備待一會兒。

圖 2. 艱難梭菌的顯微照片。圖片由 CDC/ Lois S. Wiggs (PHIL #6260), 2004 提供。

為了驗證他們的假設，奧拉-詹森和同事培養了他們從90名人類參與者的糞便樣本中收集的細菌，其中三分之一的年齡在30至40歲之間，三分之二的年齡在70歲以上。然後，他們比較了這些不同年齡組的樣本中發現的微生物。同樣，他們預計，在年齡較大的人群中，有害細菌和口腔細菌應該更常見，並且在它們的數量上，會取代有益的必要細菌，如雙歧桿菌。

值得注意的是，作者對篩子假說的預測成立了。我在下面複製並稍微修改了他們的主要表格。9%的70歲以上的人每克糞便中含有超過一百萬個有害的梭狀芽孢桿菌細胞；30至40歲的人中沒有一個有。更重要的是，三分之一的70歲以上的人每克糞便中含有超過十億個口腔細菌，唾液鏈球菌細胞。同樣，30至40歲的人中沒有一個有。但是，這些病原菌和口腔細菌是否足夠好地發揮作用，以至於真正損害了腸道中有益細菌的成功？是的。雖然所有30至40歲的人每克樣本中至少有一百萬個有益的腸道細菌雙歧桿菌細胞，但70歲以上的人中只有不到一半有。

有趣的是，那些70歲以上患有痴呆症的人的腸道狀況最糟糕，遠遠超過其他人。幾乎他們每個人的腸道都被梭狀芽孢桿菌和口腔細菌所主導。其他研究似乎也從不同的角度為這些一般性發現提供了支援。一項比較健康人和胃酸度低的人的研究發現，胃酸度低的人不太可能擁有雙歧桿菌，即使他們的腸道細菌總密度，特別是病原體，有所增加。 另一項研究發現，胃酸度低的人更容易患腹瀉，正如預期的那樣，如果他們的腸道被病原體接管的話。

這裡看到的年齡差異比最近發表在《自然》雜誌上的另一項研究中看到的差異更為明顯。《自然》雜誌的文章比較了500多名不同年齡和種族的人的腸道微生物。在《自然》雜誌的研究中，作者發現，在生命最初幾年（在此期間，新生兒緩慢獲得成人微生物，因此產生了巨大影響）之後，年齡對腸道微生物的影響很小。然而，《自然》雜誌的研究只考慮了四名70歲以上的人（他們也沒有專門尋找有益物種與有問題物種的轉變，也許他們將來會這樣做）。奧拉-詹森的研究表明，差異恰恰是在非常年老的人群中開始變得明顯的。有時，需要從許多研究的角度和時間才能看到完整的畫面。這可能是我應該指出我正在討論的奧拉-詹森研究發表於1948年的地方。有趣的想法可能會在未被閱讀的科學文章中丟失；許多，甚至大多數，都是如此。奧拉-詹森的論文很少被引用，而且從未在討論胃功能的背景下，甚至在衰老和我們身體的微生物荒野的背景下被引用。

表 1. 從Orla-Jensen et al., 1948複製（並更新）。每組樣本量 = 30 人。本文作者奧拉-詹森教授在1948年發表本文時已77歲，因此對這些結果有個人興趣。人們想知道他是否對自己進行了抽樣。

六十五年後，現在輪到我們來弄清楚篩子假說可能做出哪些其他預測^{2/。也許最明顯的預測是，當一個人在身體中旅行時，從皮膚到口腔到胃再到腸道，在每一步都應該遇到越來越少的微生物譜系子集。這是真的嗎？這似乎令人難以置信。畢竟，大量研究自豪地宣佈了腸道中微生物的巨大多樣性，一種可怕的多樣性。讓我們看看。}

我所知道的最好的研究包括來自口腔和腸道的樣本，並考慮了在不同棲息地發現的微生物類群。當您從口腔到胃再到腸道時，主要譜系的多樣性下降了一半，並且腸道（特別是結腸）中存在的譜系是胃中譜系的子集，而胃中譜系又是口腔中譜系的子集（見圖 2）。將這項研究的結果與其他研究的結果進行比較表明，口腔本身也充當一種過濾器，篩選落在皮膚和嘴唇上或口腔中的物種，以獲得最有利的子集。從這個子集中，胃進一步切割。

如果篩子假說成立，就必須有其他的預測。我還沒有非常仔細地考慮過這個問題，但我認為我可能會期望食用不同食物的動物的胃存在差異。食用更可能含有病原體的食物的動物應該有更精細調整的過濾器，以清除有害微生物；我認為，它們應該寧可錯殺一千也不放過一個。對於某些禿鷲來說，情況似乎確實如此。白背禿鷲的胃的pH值為 1！ 相反，似乎可以合理地預測，食用不太可能導致病原體的飲食的動物，例如食用水果的動物，應該被期望放鬆篩子，稍微開啟它，以確保許多有益的微生物透過。我不知道這是否已經過測試。物種之間預期的差異肯定有更多的預測。對胃的進化進行廣泛的調查似乎是必要的。

圖 3. 白背禿鷲正在食用角馬。這些禿鷲需要非常積極地對抗它們所沉迷的腐肉中的病原體。它們這樣做的一種方法是擁有非常非常酸性的胃。照片由 Magnus Kjaergaard 拍攝。

現代生活也為我們提供了一個關於胃及其對微生物影響的另一個可測試的預測。減肥手術是一種日益常見的醫療干預措施，其中患者的胃的大小被縮小，以便減少他或她一次可以吃的食物量。然而，手術還會導致接受手術的人的胃部pH值升高，使其胃酸性降低。如果篩子假說是正確的，那麼這些人的腸道細菌應該看起來更像七十歲的人，而不是三十歲的人。事實確實如此。最近的一項研究發現，減肥手術後，有益的雙歧桿菌物種變得更加稀有，而口腔細菌（在本例中為普雷沃菌）和大腸桿菌（可能是一種病原體）變得更加常見。這些結果似乎是篩子假說所預測的。

我確信還有更多的預測。我把它們留給你們。好訊息是，如果現在有更多的預測，現在是檢視和測試它們的好時機。對我們身體微生物的研究現在很時髦，就像一個經常涉及“糞便”這個詞的研究領域一樣性感（見圖 4 或在 American Gut 上檢視您自己性感的糞便蟲子）。每天都有新的資料釋出。如果我們能夠制定好的預測，就可以對其進行測試。我們最終可能會弄清楚胃的功能，或者更確切地說，是其角色的複雜混合，其職責的翻騰混合。沒有人否認胃有助於分解蛋白質，但這可能不是它最重要的工作。

圖 4. 微生物學家喬納森·艾森穿著他的微生物組。圖片由喬納森·艾森提供。

與此同時，這個故事有一個有趣的尾聲。除了考慮老年人和年輕人之間的差異外，正如您可能記得的那樣，奧拉-詹森還考慮了70歲以上的健康人和70歲以上患有痴呆症的人之間的差異。患有痴呆症的人的腸道中的病原體和口腔微生物甚至比健康的70歲老人還要多。這很有趣，但這裡的因果關係是什麼？功能不良的胃是否會導致腸道中病原體豐富的微生物群落，而該腸道群落是否反過來導致痴呆症？我們的思想真的會因為我們的胃出現問題而衰退嗎？最近的一些研究已經開始探索痴呆症可能是由感染引起的可能性，但現在說任何結論性的話都為時過早。人們只能想象這種衰退背後的機制。我有一些想法，但我需要再考慮一下。與此同時，您也可以提出您的假設，我將回到圖書館，看看我還能找到哪些寶石，舊的研究，就像您在新聞界讀到的新研究一樣具有革命性，這些研究，無論對錯，都證實了我們知之甚少，以及進步可能是多麼緩慢和迴圈。

腳註（更多待新增）

1- 他們沒有對這些微生物的基因進行測序——現在這是一種常見的技術——因此他們的結果僅代表了樣本腸道中發生的部分情況，多樣化森林中的幾種常見樹木，但這可能是對這些樹木的合理衡量標準。

2- 我承認，我在這裡命名了它。奧拉-詹森和同事認為這個想法太明顯了，甚至不值得命名。