本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，僅反映作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點。
癌症的標誌是所有癌症共有的十個基本原則。您可以在這裡閱讀前八篇關於癌症標誌的文章。第九個癌症標誌被定義為“能量代謝重程式設計”。
不受控制的生長定義了癌症。生長需要癌細胞複製其所有細胞成分；它們的 DNA、RNA、蛋白質和脂質都必須加倍才能分裂成子細胞。當然，這個過程需要能量。癌細胞必須相應地調整其代謝，以實現這種瘋狂的生長。
呼吸作用 101
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保未來能夠繼續講述關於塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事。
細胞需要能量來吸收營養、對周圍環境的變化做出反應、維持其內部環境、生長和複製。能量來自透過稱為呼吸作用的代謝反應過程分解營養物質。這種能量儲存在稱為三磷酸腺苷或 ATP 的小分子中。當細胞需要能量時，它們利用呼吸作用構建 ATP 分子；然後分解 ATP 以驅動其代謝反應。呼吸作用有兩種形式。正常細胞在正常條件下進行有氧呼吸，這是一種需要氧氣的代謝途徑。細胞將葡萄糖分解成丙酮酸，最終形成 ATP，同時釋放二氧化碳作為廢物。所需的氧氣從我們呼吸的空氣中獲得，擴散到我們的血液中，然後輸送到我們所有的組織和器官。當氧氣不足時，細胞會切換到另一種稱為無氧呼吸的呼吸作用。在無氧呼吸過程中，細胞將葡萄糖分解成丙酮酸並構建 ATP，但產生乳酸而不是二氧化碳。有氧呼吸產生的 ATP 分子遠多於無氧呼吸，每分子葡萄糖產生 32 個 ATP 分子，而無氧呼吸僅產生兩個。
有氧糖酵解
糖酵解是細胞將葡萄糖分解成丙酮酸的過程，這是構建能量轉移分子 ATP 的第一步。對癌細胞代謝的主要觀察之一是，它們在快速生長期表現出糖酵解速率的增強。這種現象被稱為瓦伯格效應，以其發現者奧托·瓦伯格命名，也被稱為（有點令人困惑地）有氧糖酵解。與正常細胞相比，癌細胞消耗的葡萄糖多出 20 多倍，但分泌乳酸而不是將其完全分解為二氧化碳。當癌細胞可以選擇正常呼吸作用，從每分子葡萄糖中獲得多 16 倍的 ATP 時，它們為什麼會選擇這種低效的代謝途徑呢？
答案是雙重的。首先，雖然癌細胞每分子葡萄糖產生的 ATP 遠少於正常細胞，但它們產生 ATP 的速度快得多。癌細胞產生 ATP 的速度幾乎是正常細胞的 100 倍。這本質上是一種成本效益計算，其中快速 ATP 產生的益處超過了與葡萄糖低效分解相關的成本。其次，這不僅僅是關於 ATP 的產生。進行有氧糖酵解的癌細胞還會產生許多中間生物合成前體。這些分子被用作快速分裂細胞所需的蛋白質、脂質和 DNA 生產的構建塊。
癌細胞比正常細胞消耗更多的葡萄糖。這在癌症成像時被利用。正電子發射斷層掃描 (PET) 與計算機斷層掃描 (PET/CT) 結合使用，以檢測腫瘤對葡萄糖類似物氟代脫氧葡萄糖 (FDG) 的吸收。在這張影像中，除了 FDG 分子在心臟、膀胱、腎臟和大腦中的正常積累外，還可以看到腹部區域結直腸腫瘤的肝轉移。（圖片來源：Jens Maus，維基共享資源）
貪婪地獲取葡萄糖
癌細胞如何滿足它們對葡萄糖的貪婪需求？葡萄糖通常透過稱為葡萄糖轉運蛋白的蛋白質通道進入細胞，這些蛋白質通道充當細胞膜表面的閘道器，選擇性地允許葡萄糖分子進入細胞。癌細胞在其細胞表面膜上主動產生更多的葡萄糖轉運蛋白，因此更多的葡萄糖被帶入細胞內。一旦進入細胞，葡萄糖就會透過有氧糖酵解分解成乳酸，以便透過各種代謝途徑快速產生 ATP 和代謝前體。這些途徑受到嚴格控制，需要特定的酶來處理從每個步驟到下一個步驟的分子。癌細胞對這些代謝前體上癮；控制這些途徑的酶在癌細胞中經常過度表達或突變。這種成癮性在化療策略中被利用。例如，藥物 5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和培美曲塞抑制 DNA 前體分子的生物合成。癌細胞的高葡萄糖消耗也在癌症成像時被利用。正電子發射斷層掃描 (PET) 與計算機斷層掃描 (PET/CT) 結合使用，以檢測腫瘤對葡萄糖類似物氟代脫氧葡萄糖 (FDG) 的吸收，並且對於檢測大多數癌症的轉移灶具有優於 90% 的靈敏度和特異性。
這種替代代謝途徑對健康細胞的效用是什麼？快速生長和分裂的能力在傷口癒合和免疫反應的背景下非常有用。當需要免疫反應時，免疫細胞會大量增加葡萄糖攝取，從透過正常呼吸作用代謝葡萄糖轉變為有氧糖酵解，並開啟控制蛋白質、脂質和 DNA 生物合成的大量酶。因此，儘管在此過程中葡萄糖的利用效率不高，但快速細胞分裂和更快生長具有強大的進化基礎。癌細胞劫持了這種代謝開關，以促進自身不受控制的生長。
代謝轉換的機制
因此，我們知道為什麼癌細胞選擇從正常呼吸作用切換到有氧糖酵解。下一個問題是它們如何做到這一點。這是一個活躍的研究領域，我們仍在破譯這種代謝轉換確切的機制。在之前的一篇文章中，我解釋了腫瘤通常如何發展出低氧區域。這會啟用由缺氧誘導因子 (HIF) 介導的缺氧應激反應。然而，近年來，人們已經清楚地認識到，HIF 活性不僅僅是對低氧水平的反應。HIF 可以響應多種觸發因素而被啟用，例如輻射誘導的 DNA 損傷、來自其他蛋白質的訊號、生長因子和丙酮酸的存在。一旦被啟用，HIF 可以繼續啟用支援有氧糖酵解的基因，並抑制參與正常呼吸作用的基因。
HIF 在將癌細胞的代謝從正常呼吸作用切換到有氧糖酵解中顯然起著中心調節作用。但是，還有哪些其他訊號通路支援這種代謝轉換？最重要的途徑之一是由一種稱為磷脂醯肌醇 3 激酶（通常縮寫為 PI3K）的酶控制的。PI3K 可以透過來自細胞外部的各種生存訊號，透過細胞表面膜上的受體啟用。一旦啟用，PI3K 途徑可以介導細胞生長和存活，抑制細胞凋亡，啟用血管生成，以及值得注意的是，啟用有氧糖酵解。換句話說，PI3K 途徑的啟用支援癌細胞。PI3K 啟用另一種稱為 AKT 的蛋白質，然後 AKT 啟用蛋白質 mTOR。一旦啟用，mTOR 也可以啟用 HIF，進一步支援 HIF 將癌細胞代謝從正常呼吸作用切換到有氧糖酵解的努力。PI3K 訊號受到另一種稱為 PTEN 的蛋白質的負調控。因此，癌症通常具有使 PTEN 失活的突變，從而阻止其使 PI3K 訊號失活，這並不令人意外。
越來越重要的是要理解，癌症進展與其說是訊號通路，不如說是一個訊號網路。在本系列文章中，我描述了旨在檢查不受控制的生長和分裂的正常細胞過程。參與這些過程的許多訊號通路可以相互串擾：一個通路的組成部分可以調節另一個通路。例如，我討論了蛋白質 P53 如何被稱為基因組守護者，因為它負責檢測和減輕 DNA 損傷。P53 最近發現的另一個功能是促進正常呼吸作用，同時抑制有氧糖酵解。鑑於 P53 是所有癌症中最常見的突變蛋白，因此 P53 正常功能的喪失會破壞這種平衡並將細胞推向有氧糖酵解，這並不令人意外。癌症的標誌中描述的細胞通路並非孤立存在；當發生突變時，它們會相互作用，放大其影響，並將細胞推向導致癌症的不受控制的生長。
同樣重要的是要理解，癌細胞不是孤立地發揮作用的。腫瘤是複雜的組織，不僅由癌細胞組成，還包括血管、免疫細胞和其他旁觀者。這些健康細胞被共同選擇和顛覆，以執行支援癌症進展的任務。例如，癌細胞分泌的乳酸可以誘導腫瘤相關巨噬細胞透過 HIF 途徑為生長中的腫瘤建立新的血管。癌症的標誌中描述的細胞通路不僅相互關聯；當身體自身的細胞被困在腫瘤微環境中時，也會參與互補的代謝途徑，支援和鼓勵癌細胞的存活和生長。
本系列之前的文章