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癌症的標誌是所有癌症共有的十個基本原則。您可以在這裡閱讀前七篇關於癌症標誌的文章。癌症的第八個標誌被定義為“腫瘤促炎”。
我們認為免疫系統是我們的朋友；它透過對抗感染來保護我們，同時保持我們的健康。但是免疫系統也有陰暗的一面。通常，當涉及到癌症時，我們發現免疫系統會背叛我們，實際上會促進癌症的發展。
幾十年來，人們注意到腫瘤中存在白細胞，這為炎症與癌症之間的聯絡提供了第一個線索。然而，在過去的幾年裡，我們才獲得了明確的證據表明炎症在癌症發展中起著關鍵作用，我們才剛剛開始瞭解這種情況發生的分子機制。事實上，慢性感染、肥胖、吸菸、飲酒、環境汙染物和高脂肪飲食現在被認為是大多數常見癌症型別的主要風險因素；而且，重要的是，所有這些風險因素都透過炎症與癌症相關。
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那麼炎症到底是什麼呢？它是組織和細胞對損傷的反應方式。我們都熟悉急性炎症的症狀：疼痛、發熱、腫脹和發紅。急性炎症反應通常是區域性的，並且具有保護作用。然而，如果引起炎症的物質持續存在很長時間，身體對其的反應就會變成慢性炎症。這種情況可能是由於感染、環境汙染物、炎症蛋白的持續啟用或自身免疫反應引起的。最重要的是，慢性炎症會增加患癌症的風險。在這種情況下，緩慢燃燒的火焰造成的損害遠大於閃火。
無法癒合的傷口
炎症期間細胞水平發生了什麼？這是一個極其複雜的訊號分子和細胞級聯反應，它們在損傷部位協同工作。各種細胞型別發出訊號分子以吸引不同型別的白細胞。其中，中性粒細胞通常是第一反應者，這些細胞透過吞噬和釋放統稱為活性氧物質的化學物質來殺死微生物。活性氧物質殺死病原體和附近的健康細胞——它們是混亂的。如果炎症持續並變成慢性炎症，附近發現的白細胞型別就會發生變化，主要的型別是巨噬細胞。慢性炎症會導致組織損傷，並且通常會導致用纖維結締組織替換受損組織來修復這種損傷。
一種非常生動但恰當的描述腫瘤的方式是將其描述為“無法癒合的傷口”。事實上，癌性腫瘤與傷口癒合過程之間有許多相似之處。兩者都涉及細胞的生長、存活和遷移；兩者都需要新血管的生長。重要的是，所有這些過程都受到生長因子和訊號分子的控制。正如免疫細胞聚集在損傷部位附近分泌生長因子以開始組織修復一樣，腫瘤也可以被分泌這些相同生長因子的免疫細胞包圍，以促進其不受控制的細胞生長。
NF-κB：第一小提琴
誰來指揮炎症反應？一種名為 NFκB（發音為 NF-kappa-B）的蛋白質被描述為“如果不是炎症反應的指揮者，那就是第一小提琴手”。由於 NFκB 是炎症如此重要的第一反應者，它已經以非啟用狀態存在於細胞中，並且不需要任何蛋白質合成即可被啟用。NFκB 由一種名為 IκBα 的蛋白質保持在非啟用狀態，該蛋白質與 NFκB 結合並阻止其進入細胞核。IκBα 本質上就像一個守門員。因此，要啟用 NFκB 通路，必須中和守門員。這是一個被稱為 IKK（IκB 激酶）的酶的作用。記住，激酶是向蛋白質新增磷酸基團的酶。透過向守門員 IκBα 新增磷酸基團，IKK“標記”它以進行降解；守門員被中和了。NFκB 現在可以自由進入細胞核並激活大量促進細胞生長、存活、遷移和形成新血管的基因。在癌症的背景下，免疫細胞中 NFκB 的啟用會誘導產生啟用癌細胞中 NFκB 的分子；反過來，這些分子會誘導分子將更多免疫細胞吸引到腫瘤中。這是一個前饋迴圈，導致不受控制的生長狂潮，免疫細胞積極增強癌細胞的標誌能力。
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是壞訊息
雖然各種型別的免疫細胞都參與了這個過程，但在支援腫瘤方面，主要罪魁禍首被稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAM）。腫瘤中浸潤了 TAM 的患者比沒有 TAM 的患者預後要差得多。這些 TAM 存在於大多數惡性腫瘤中，在某些情況下，它們可以佔腫瘤細胞質量的 50%。TAM 可以透過幫助癌細胞繞過癌症的標誌所代表的一些抗癌防禦機制來支援生長中的腫瘤。TAM 透過四種主要機制來幫助腫瘤發展和生長。
首先，正如標誌 1中所述，腫瘤沉迷於持續的生長因子供應，它利用這些因子來驅動其不受控制的生長。雖然腫瘤細胞本身通常攜帶突變，使其能夠獨立於這種限制，但 TAM 也提供了必要的生長因子。已顯示 TAM 產生生長因子，例如表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）和其他稱為細胞因子的較小分子，主要是 IL-6 和 TNF。
其次，正如標誌 5中所述，生長中的腫瘤需要透過一個稱為血管生成的過程建立血液供應。血管生成主要透過血管生成生長因子血管內皮生長因子 (VEGF) 和血小板衍生生長因子 (PDGF) 進行調節。已顯示 TAM 將 VEGF 和 PDGF 分泌到腫瘤微環境中以促進血管生成。正如標誌 5 中所述，血管分佈不均和缺氧區域（稱為缺氧）是晚期腫瘤的特徵，TAM 通常優先在這些區域積累，透過缺氧反應通路啟用血管生成。有趣的是，VEGF 也被證明可以吸引 TAM 進入腫瘤，這表明另一個前饋迴圈，其中腫瘤周圍的 TAM 分泌 VEGF，反過來又吸引更多的 TAM 進入腫瘤。
第三，正如標誌 6中所述，癌細胞從原發腫瘤部位擴散到遠處轉移部位需要細胞外基質（ECM）的降解。這由稱為基質降解酶的酶輔助，特別是基質金屬蛋白酶，再次顯示 TAM 分泌這些酶以幫助癌細胞侵入和擴散到體內的遠處部位。
最後，TAM 可以抑制適應性免疫系統，從而有效地中和免疫系統的任何殺癌活性。TAM 透過產生免疫抑制分子來做到這一點，從而允許腫瘤逃避免疫系統。TAM 還可以釋放優先吸引其他沒有殺細胞活性的免疫細胞的細胞因子。這相當於招募攜帶玩具手槍的執法人員——腫瘤不受影響，實際上由於不受免疫系統的殺腫瘤方面的阻礙而茁壯成長。這個過程將在標誌 10 中進行討論。
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）招募的前饋迴圈
普通的巨噬細胞是如何被招募和腐化成為 TAM 的？有趣的是，正在發育的腫瘤並沒有招募現有的巨噬細胞成為 TAM。相反，腫瘤細胞在腫瘤早期發育過程中會產生許多稱為趨化因子和細胞因子的小分子。這些分子將前體巨噬細胞（稱為單核細胞）“轉化”為 TAM。隨著腫瘤的發展，會形成低氧區域；這會導致缺氧反應通路（在標誌 5中描述）的啟用，從而釋放 VEGF 和其他因素，幷包括 NFκB 的啟用。這反過來會吸引更多的 TAM 進入低氧區域。
同時存在促腫瘤和殺腫瘤的免疫細胞似乎有悖常理。但考慮到免疫系統的複雜性和多樣性作用，就更容易理解了。免疫系統透過適應性免疫系統（疫苗所利用的特異性分支）來特異性地檢測和靶向感染，而適應性免疫系統由先天免疫系統的細胞（非特異性分支）支援。反過來，先天免疫系統參與傷口癒合和清除死細胞。專門的免疫細胞負責執行這些不同的功能。負責傷口清理和清除死細胞的免疫細胞會被腫瘤細胞招募和利用，以支援腫瘤的生長和進展。因此，將平衡從促腫瘤的免疫參與轉移到殺腫瘤的免疫參與，代表了未來治療的一個有吸引力且強大的可能性。
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