本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
癌症的標誌是所有癌症共有的 10 個基本原則。您可以在此處閱讀前五篇關於癌症標誌的文章。癌症的第六個標誌被定義為“組織侵襲和轉移”。
不斷生長的腫瘤最終會產生先鋒細胞；這些細胞會從最初的突變細胞團塊中移出，侵入鄰近組織，然後轉移到遠處形成新的菌落。這些癌細胞的遠處定居點被稱為轉移灶，除了白血病和某些腦腫瘤外，它們是導致大多數癌症死亡的原因。轉移是壞訊息，患者的生存率和預後會顯著降低。轉移的能力使癌細胞能夠在身體中找到空間和營養不受限制的新區域。癌細胞是如何做到這一點的？
細胞外基質
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在生物學中，組織是執行特定功能的細胞聚集體。組織結合形成器官；器官結合形成身體。我們的組織主要由兩種型別的細胞組成：上皮細胞和間充質細胞。上皮細胞相互粘附形成細胞層，這些細胞層充當屏障，保護我們的身體和器官免受環境侵害。相比之下，間充質細胞是獨立的，能夠遷移。我們的組織不僅僅由細胞組成。組織的大部分由細胞外空間組成，其中充滿了碳水化合物和蛋白質分子的混合物；這個空間被稱為細胞外基質 (ECM)。構成 ECM 的分子是由嵌入其中的細胞分泌的，這些細胞將自身束縛到 ECM（以及彼此）以形成組織。因此，轉移需要這些鍵的鬆開，以允許掠奪性的癌細胞自由遷移。
有幾類蛋白質參與將細胞束縛到其周圍環境。免疫球蛋白和鈣黏著蛋白介導細胞與細胞之間的粘附，而整合素將細胞與 ECM 連線起來。所有這些相互作用都會向細胞傳遞調節訊號，不應將其視為僅僅將細胞固定在原位的靜態連線。將細胞相互粘合的最重要的蛋白質稱為 E-鈣黏著蛋白。透過 E-鈣黏著蛋白連線細胞會導致抗生長訊號的傳遞；這是被稱為接觸抑制現象的機制之一，其中相互接觸的細胞不會進一步生長。毫不奇怪，在遷移的癌細胞中 E-鈣黏著蛋白的功能喪失。相反，另一種稱為 N-鈣黏著蛋白的分子在遷移的癌細胞中顯示出增加的水平，因為這種分子有助於癌細胞在遷移過程中穿過血管。
遷移癌細胞的特徵是什麼？這些細胞的外觀發生了變化，從整潔有序的鵝卵石狀變為細長且肢體細長。這些細胞還透過表達降解 ECM 的蛋白質（尤其是基質金屬蛋白酶）來解除與 ECM 的束縛。它們停止表達 E-鈣黏著蛋白，以便消除將它們與其他細胞結合的粘合劑。它們表達更多的 N-鈣黏著蛋白，因此它們可以更有效地透過血管移動到遠處。轉移性癌細胞的運動能力增強，並且對細胞凋亡具有抵抗力。這些特徵是透過啟用促進遷移的細胞程式而發生的，而該程式的分子機制直到最近十年才被確定。
劫持胚胎程式
細胞遷移的分子機制是什麼？在正常情況下，細胞在胚胎髮育過程中和響應炎症而遷移。參與此過程的主要途徑是一個重要的發育程式，稱為上皮-間充質轉化，或 EMT。EMT 是一個細胞程式，多年來在胚胎髮育的背景下已知。上皮細胞可以定義為顯示明顯極性的表面細胞，也就是說，由於彼此束縛和底層的 ECM 而知道哪種方式是向上的。相比之下，間充質細胞是鬆散堆積的，沒有極性，並且能夠自由遷移。在胚胎髮育過程中，上皮細胞能夠經歷統稱為 EMT 的物理和遺傳變化。這種情況是透過 ECM 的降解、E-鈣黏著蛋白和其他細胞粘附連線的溶解以及細胞極性的喪失而發生的，從而導致具有侵襲特性的遷移間充質細胞的形成。然後，這些細胞被招募到發育中的胚胎的特定部位，在那裡它們可以透過 MET（EMT 的逆轉；間充質到上皮轉化）恢復原狀，從而在遠處形成上皮組織。
癌細胞會劫持這個過程，首先透過啟用 EMT 程式來實現轉移，然後在它們到達新家後，透過啟用 MET 程式恢復為上皮形式。因此，儘管 EMT-MET 程式在胚胎髮育的背景下已經為人所知多年，但直到最近人們才認識到該 EMT-MET 程式對癌症進展的重要性。
有趣的是，腫瘤也可能擁有癌症幹細胞；這些細胞非常具有形成腫瘤的能力。人們認為它們以獨特的細胞群形式存在於腫瘤中，並透過形成新腫瘤而引起復發和轉移。即使是單個癌症幹細胞也可以產生整個腫瘤，並且令人擔憂的是，它們似乎對化學療法具有抵抗力。最近的證據表明，經歷過 EMT 的癌細胞實際上是癌症幹細胞。
TGF-β：陰和陽
癌細胞如何啟用 EMT？在上一篇文章中，我解釋了訊號分子 TGF-β 如何透過阻止細胞週期來充當抗生長因子。但是 TGF-β 也有陰暗的一面；雖然它在癌症的早期階段充當腫瘤抑制因子，但它可以透過啟用 EMT 程式來促進侵襲和轉移，從而促成惡性腫瘤。實際上，向培養物中的上皮細胞新增 TGF-β 是誘導 EMT 程式的一種非常方便的方法。EMT 程式有一組專門的轉錄因子；蛋白質啟用更多蛋白質的產生，在現在熟悉的訊號級聯中，以實現從上皮形式到間充質形式的轉變。這些轉錄因子是 Snail、Slug、Twist 和 ZEB1/2。訊號級聯如下：TGF-β 與其受體結合會磷酸化兩種稱為 Smad2 和 Smad3 的蛋白質。然後，這兩種啟用的蛋白質與 Smad4 結合，形成一種蛋白質“三人組”，該組合物進入細胞核，在那裡啟用 Snail/Slug、ZEB1/2 和 Twist 的產生。這些轉錄因子抑制上皮特徵的表達，同時啟用間充質特徵的表達。TGF-β 還可以透過非 Smad 途徑發揮作用，所有這些都是為了將細胞的特徵從上皮形式轉變為間充質形式。最重要的是，這些蛋白質的啟用還會導致 E-鈣黏著蛋白產生的抑制；水泥攪拌機停止運轉。
似乎很難調和 TGF-β 如何在癌症進展中同時扮演好警察和壞警察的角色。解釋再次在於其簡潔性；癌細胞通常在抑制生長的 TGF-β 訊號通路中發生突變，從而為 TGF-β 有助於癌症進展的其他通路騰出空間。
更多無辜的旁觀者
轉移和侵襲是一個複雜的過程，這些主題仍然是非常活躍的研究領域。 在之前的文章中，我解釋說，癌細胞透過無情地脅迫其正常的鄰近細胞，以突破這些標誌所代表的抗癌防禦機制，從而進一步促進其不受控制的生長。轉移也是如此。巨噬細胞是一種免疫細胞，會變成叛徒，並促進腫瘤的生長和進展。這些細胞被吸引到腫瘤的邊緣，併為其提供酶以降解 ECM，從而使癌細胞能夠掙脫並遷移。這些腫瘤相關的巨噬細胞還向癌細胞提供生長因子，以使其能夠分裂和生長；癌細胞透過產生它們最喜歡的生長因子（稱為集落刺激因子）來相互刺激巨噬細胞。因此，癌細胞可以分泌各種訊號分子，這些訊號分子會招募促侵襲性炎性細胞來為它們做骯髒的工作，而不是自己產生酶來降解 ECM。
轉移傳統上被認為是新興腫瘤的最後階段；實際上，我們目前對腫瘤的診斷分類系統在有轉移證據時會賦予更高的值。我們過去認為，癌細胞會經歷多次連續突變，體積增大，最終會派出遷移細胞到其他地方落戶。令人沮喪的是，最近的證據表明轉移不一定發生在癌症進展的最後階段，而是可以隨時發生，有時甚至在觀察到原發腫瘤之前就發生。侵襲和轉移到遠處的部位的能力是癌症進展的一個關鍵標誌，也可能是迄今為止最複雜和最不為人所知的標誌之一。