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癌症的特徵關注所有癌症共有的 10 個基本原則。您可以在這裡閱讀前四篇關於癌症特徵的文章。第五個癌症特徵被定義為“持續的血管生成”。
在發育中的胚胎或癒合的傷口中，細胞群會組織成組織，承擔任何單個細胞都無法完成的專門任務。這些組織需要氧氣和營養物質，以及清除代謝廢物和二氧化碳的設施。新血管的形成，稱為血管生成，滿足了這些需求。類似地，生長中的腫瘤，即癌細胞的聚集，也需要獲得氧氣、營養物質和廢物處理。超過一定大小，通常為 1 毫米，僅靠擴散不足以提供這些必需品；表面積與體積之比變得太低，發育中的腫瘤開始捱餓。作為回應，癌細胞向附近血管的細胞發出訊號，誘導這些無辜的旁觀者生長出延伸部分，形成一條供應鏈和排水通道。因此，癌細胞顛覆了這些正常的鄰近細胞，使其在驅動腫瘤發展中發揮關鍵作用。
血管生成開關
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血管生成是胚胎組織形成和發育中的一個正常且基本的過程。在正常發育過程中，我們血管的排列是固定的；血管生成被關閉。在成年人中，血管生成僅在生理過程中（如傷口癒合或月經）被開啟，並且僅是短暫的且受到極其謹慎的調節。相比之下，癌細胞始終開啟血管生成。
透過 VEGF 調節血管生成
血管生成是如何調節的？正向和負向訊號在每個細胞周圍的細胞微環境中迴圈，分別鼓勵或阻止血管生成。這些訊號包括生長因子，我之前描述過，主要的血管生成生長因子是血管內皮生長因子 (VEGF)。VEGF 與血管內皮細胞表面的 VEGF 受體結合，血管內皮細胞是排列在血管內部的細胞。VEGF 導致內皮細胞首先突破現有血管，然後向訊號（即 VEGF）遷移，生長和複製，並按照指示形成新血管。負向血管生成訊號包括典型的血小板反應蛋白-1，它抑制內皮細胞的生長和遷移。血小板反應蛋白-1 與內皮細胞的結合會觸發半胱天冬酶的啟用，導致細胞凋亡，如前所述。目前，我們知道數十種透過類似機制誘導或抑制血管生成的蛋白質。
缺氧和血管生成
癌細胞如何啟用血管生成開關？簡單來說，它們改變了周圍細胞環境中血管生成誘導劑和拮抗抑制劑的平衡。腫瘤的快速生長導致氧氣輸送問題；位於腫瘤內部的細胞無法獲得充足的氧氣供應。這些細胞現在被稱為缺氧，並激活缺氧應激反應。缺氧的主要反應在細胞水平上由缺氧誘導因子 (HIF) 介導。HIF 是一種轉錄因子，啟動產生介導缺氧效應所需的其他蛋白質。在典型的氧氣水平下，一個羥基 (OH) 分子會新增到 HIF 中作為降解的標記，因此 HIF 水平始終保持在較低水平。然而，在缺氧期間，這種降解停止，HIF 在細胞內積累。積累的 HIF 輸送到細胞核中，在那裡它誘導大量靶基因的表達，包括（您猜對了）VEGF。VEGF 的增加導致血管生成誘導劑和抑制劑的平衡發生變化，從而開啟血管生成。
透過啟用血管生成開關，腫瘤會共同選擇內皮細胞。此外，腫瘤還會招募被稱為周細胞的細胞。這些是支援細胞，為新形成的血管提供結構支援，促進內皮細胞的存活，並引導新血管的萌發。內皮細胞如何招募周細胞？同樣，是透過細胞訊號機制。啟用的內皮細胞分泌一種稱為血小板衍生生長因子 (PDGF) 的生長因子。周細胞表面具有 PDGF 受體，這些受體在 PDGF 結合後被啟用。這使得周細胞分泌更多的 VEGF，導致由腫瘤細胞啟動的正反饋環路，從而導致新血管的快速生長。
血管生成的關鍵是 VEGF，因此 VEGF 的產生受到嚴格調控也就不足為奇了。致癌蛋白質（癌蛋白）如 Ras 的啟用導致 VEGF 產生增加。癌細胞還會停止產生血管生成抑制劑。血小板反應蛋白-1 是一種有效的血管生成抑制劑，它受到 P53 的積極控制，一種在保護我們的細胞免受癌症侵害中發揮關鍵作用的蛋白質。因此，在超過一半的癌症中發現的 P53 的缺失會導致血小板反應蛋白-1 水平下降。這是一個巧妙的顛覆系統，其中癌細胞劫持我們通常嚴格調控的途徑來為其自身目的服務。
血管生成抑制
血管生成對於癌症進展有多重要？許多實驗表明，阻止 VEGF 作用的蛋白質能夠損害小鼠腫瘤的生長。相反，新增諸如 VEGF 之類的促血管生成因子會促進腫瘤生長。這就提出了一個明顯的問題，我們是否可以使用這些抗血管生成因子（它們天然存在於我們的體內）來反擊。事實上，許多此類抗血管生成因子目前正在癌症患者中進行臨床試驗。阿瓦斯汀是第一個市售的血管生成抑制劑；它直接與 VEGF 結合並阻止其與 VEGF 受體結合。同樣令人感興趣的是內皮抑素、血管抑素和前面提到的血小板反應蛋白-1。可以抑制 VEGF 的小分子藥物正在進行臨床試驗；特別是索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼。
在正常組織中，細胞群透過訊號通路相互指示生長。腫瘤微環境劫持了相同的途徑來不受控制地分裂和生長。癌細胞不能孤立地發揮作用。它依賴於周圍的細胞，這些無辜的旁觀者忠實地響應癌細胞用來實現其不受控制的生長的惡意訊號。腫瘤背景下的血管生成是扭曲、扭曲的版本；血管是彎曲的並且過度分支的。它們被扭曲和擴大，血液流動不規律且滲漏。腫瘤是混亂和血腥的，這是維持它們的血管生成的結果。癌症中的血管生成是對正常細胞過程的扭曲，這種扭曲是癌症發展的基本要求。