本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
癌症的標誌是所有癌症共有的十個基本原則。之前關於癌症標誌的文章可以在這裡找到。癌症的第四個標誌被定義為“無限複製潛力”。
前三個癌症標誌解釋瞭如何從生長訊號中獨立出來、對抑制生長訊號不敏感以及對細胞凋亡的抵抗，導致細胞的生長程式與其環境中的訊號脫鉤。然而，癌症不僅僅是訊號中斷的結果。我們的細胞攜帶一個內建的、自主的程式，限制它們的繁殖，即使面對來自環境的訊號中斷也是如此。為了使單個癌細胞發展成可見的腫瘤，這個程式也必須被破壞。
細胞計時器
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正常細胞都內建了一個計時器，記錄它們的年齡；即它們分裂和生長的次數。我們體內的大多數細胞只能進行有限次數的連續細胞生長和分裂週期。這個限制以其發現者倫納德·海弗利克的名字命名為海弗利克極限。在經歷 40 到 60 次分裂後，細胞生長速度減慢並最終完全停止。這種狀態被稱為衰老，它是不可逆的；儘管細胞不生長或分裂，但它仍然存活。當正常的人類細胞在實驗室的培養皿中培養時，我們可以觀察到這種現象，細胞生長和分裂固定次數，然後進入衰老。一些細胞能夠突破衰老屏障並繼續分裂；然而，這些細胞隨後會經歷第二種稱為危機的現象，在此期間，它們的染色體末端相互融合，細胞透過細胞凋亡大規模死亡。
細胞如何計算它的分裂次數？它如何“知道”何時停止？答案是端粒。端粒是重複 DNA 區域，覆蓋並保護染色體的末端，防止其降解或與其他染色體融合。如果沒有端粒，每次細胞分裂時，我們的基因組都會逐漸丟失資訊，因為染色體會越來越短。端粒就像航天器的隔熱罩；它保護實際的航天器並吸收損壞。每次細胞複製，大約會損失 50-100 個核苷酸的端粒 DNA。這種逐漸的損失最終導致端粒失去保護染色體 DNA 末端的能力。如果暴露的末端沒有保護，它們就會受損。 DNA 損傷反應被啟用，導致生長停滯；衰老。當染色體末端相互融合時，這種不可逆的損傷會導致細胞凋亡的啟用；細胞進入危機，並死亡。
末端複製問題
為什麼染色體末端會縮短？要理解這一點，首先我們需要回顧一下 DNA 複製的基本機制。細胞在分裂之前必須複製其 DNA。 DNA 是一個雙鏈分子，原始 DNA 分子的每條鏈都充當產生互補鏈的模板。這兩條鏈都有方向性；單鏈的兩個末端稱為 3' 端和 5' 端。這些數字是指脫氧核糖分子末端碳原子的位置，DNA 鏈中的下一個磷酸分子附著在該位置上。有關 DNA 結構的快速介紹，請檢視這個 YouTube 影片
這種方向性很重要，因為 DNA 複製是在一種稱為 DNA 聚合酶的酶的指導下進行的。這種酶忠實地逐個字母地複製我們的遺傳密碼。然而，DNA 聚合酶只能在一個方向上工作； 5' 到 3' 方向。因此，儘管 DNA 複製對於其中一條 DNA 鏈（5' 到 3' 鏈）來說是直接的，但另一條鏈（3' 到 5' 鏈）則更為複雜。這條鏈是分段複製的，而不是一條連續的 DNA 鏈。複製從一種稱為引物酶的酶開始，該酶讀取模板 DNA 並啟動非常短的互補 RNA 片段的合成。 DNA 聚合酶現在能夠使用這些 RNA 片段作為起點，在 RNA 片段之間合成 DNA 的互補片段。然後去除 RNA 片段並用 DNA 取代，DNA 片段由另一種酶 DNA 連線酶連線在一起。這解決了 DNA 聚合酶的方向性問題，但現在我們遇到了另一個問題，稱為末端複製問題。這是因為儘管 5' 到 3' 鏈可以複製到最後，但 3' 到 5' 鏈不能； DNA 聚合酶需要 RNA 片段才能開始複製，並且在 DNA 鏈的末端沒有任何東西可以讓這樣的片段附著。因此，在每一輪複製中，一小段 DNA 會從染色體的末端丟失，因為它無法被複制。細胞透過在染色體的末端擁有端粒來解決這個問題，端粒透過充當可消耗的緩衝器來防止有價值的遺傳資訊丟失。隨著時間的推移，隨著每一輪連續的 DNA 複製，端粒 DNA 縮短，直到最後不再有可消耗的緩衝器，此時細胞停止分裂並進入衰老。關於末端複製問題的視覺化，請檢視此 YouTube 影片
當細胞在實驗室的培養皿中生長時，重複的細胞分裂週期首先導致衰老，然後對於那些突破這一屏障的細胞，導致危機階段。令人著迷的是，在極少數情況下（大約 1/10X7），一個細胞可以從這種考驗中脫穎而出，表現出無限的複製潛力。這個細胞現在被稱為永生化，這是大多數在實驗室中生長的癌細胞所表現出的特徵，包括著名的 HeLa 細胞。
端粒維持
因此，癌細胞不僅使其生長程式與環境中的訊號脫鉤，而且還突破了內置於細胞中的複製限制。他們是如何實現這一點的？所有癌細胞都會維持它們的端粒。其中 90% 的細胞是透過增加一種稱為端粒酶的酶的產生來實現的。顧名思義，端粒酶的功能是在染色體末端新增端粒 DNA。大多數正常細胞不會頻繁分裂，因此不會有端粒縮短的危險；這些細胞可以透過降低端粒酶活性來擺脫困境。事實上，除了胎兒細胞和幹細胞外，大多數細胞都顯示出較低的端粒酶活性水平。許多致癌蛋白（癌蛋白）能夠啟用端粒酶的產生，而許多預防癌症的蛋白（腫瘤抑制因子），如 P53（見之前的標誌）會產生抑制端粒酶產生的因素。另外 10% 的癌症依賴於一種稱為端粒替代延長 (ALT) 的通路的啟用，該通路交換端粒以延長它們。
有趣的是，端粒長度也受到氧化應激的影響。以自由基形式存在的氧化應激會損害 DNA。這種損傷通常由 DNA 修復機制修復，但這些機制對端粒 DNA 的修復效果不如染色體上的其他位置。因此，端粒對氧化應激非常敏感。這也解釋了觀察到的端粒縮短速率；估計每次細胞分裂因末端複製問題造成的損失為 20 個 DNA 鹼基對，但觀察到的損失要大得多，在 50-100 個 DNA 鹼基對之間。這種差異表明，氧化應激對端粒長度的影響遠大於 DNA 複製的細微差別。端粒丟失誘導的細胞衰老有可能是一種應激反應，其演變是為了阻止暴露於 DNA 損傷高風險的細胞的生長和複製。
癌細胞的定義特徵是其能夠無休止地分裂，而不會耗盡，一代又一代。他們透過破壞細胞計時器（端粒）來實現這一點。永生是有代價的；有害突變的積累只會隨著時間的推移而增加，這就是為什麼癌症主要是一種老年人疾病的原因。因此，透過端粒維持來實現癌細胞的永生化代表了腫瘤進展的關鍵步驟。