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癌症的標誌是所有癌症共有的十個基本原則。 您可以在此處閱讀第一篇癌症標誌文章。 第二個癌症標誌被定義為“對抑制生長的訊號不敏感”。 在我解釋對抑制生長訊號的反應失敗如何與癌症的發生密切相關之前，有必要定義和理解細胞分裂的工作原理。 畢竟，癌症是細胞的失控分裂； 因此，我們首先需要了解如何透過細胞週期控制正常細胞分裂。
細胞週期
將細胞週期視為洗衣機的控制系統。 洗衣機在洗滌週期中會經歷幾個階段； 浸泡衣服，在正確的時間新增洗滌劑，將衣服漂洗適當的時間以去除洗滌劑，在正確的時間新增柔軟劑，最後一次漂洗，然後甩乾衣服以儘可能多地去除水分。 以大致相同的方式，細胞週期是細胞內一系列嚴格調控的事件，導致其分裂成兩個子細胞。 在這些開始和結束狀態之間，母細胞內部的 DNA 需要加倍，然後在兩個子細胞之間平均分配。 響應蛋白的複雜反饋迴路會觸發細胞週期中的事件，引導細胞透過每個階段之間的檢查點。 這些檢查點很重要，因為它們充當安全閥，確保錯誤、錯誤分裂且 DNA 受損的細胞會被迅速清除和破壞，而不是允許其繼續生存。
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四個階段
細胞週期有四個階段。
間期 1 (G 1) - 在這個階段，細胞正在積極增大尺寸，併為 DNA 合成準備所需的成分。 在此階段期間和結束時，細胞會監測其周圍環境（微環境），以確保沒有任何“停止！！”訊號。 這被稱為 G1/S 檢查點。
合成期 (S) - DNA 複製在此階段進行。 如果細胞中存在受損的 DNA，則不應複製它，並且 G1/S 檢查點可確保這一點。 G1/S 檢查點對於防止複製受損的 DNA 至關重要。
間期 2 (G2) - 在 DNA 複製之後，細胞在 G2 階段繼續生長。 在此階段，必須在進行細胞分裂之前識別任何受損的 DNA。 這構成了 G2/M 檢查點。 如果細胞檢測到其 DNA 受損，則它不會繼續進行細胞週期的第四個也是最後一個階段。 第一個 G1/S 檢查點確保複製之前的模板 DNA 沒有受損，而 G2/M 檢查點確保新複製的 DNA 在進行細胞分裂之前沒有錯誤。
有絲分裂 (M) - 此階段代表細胞週期的最終結果。 細胞生長停止，細胞分裂成兩個相同的子細胞。
一些細胞進入稱為靜止期的 G0階段，這可以被認為是休息的地方。 G0 中的細胞已退出細胞週期，既不分裂也不準備分裂； 然而，細胞仍然存活並積極代謝，它只是停止分裂。 在其微環境中獲得正確的訊號後，細胞可能會從這個靜止階段重新回到細胞週期中。 有些細胞永久退出細胞週期，進入有絲分裂後狀態。 這條路沒有回頭路； 它通常與已分化的成熟細胞有關，即，已採取其成年形式。 因此，從根本上說，一個細胞面臨三種選擇：透過保持在細胞週期中來繼續生長和分裂，透過進入 G0 來暫時休息，或永久退出細胞週期進入有絲分裂後狀態。
控制細胞週期：細胞週期蛋白和 CDK
兩類關鍵的調節蛋白控制細胞週期內的檢查點。 這些蛋白質被稱為細胞週期蛋白和細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK)。 細胞週期蛋白和 CDK 不能在沒有彼此的情況下工作； 他們需要“組隊”。 細胞週期蛋白為團隊提供調節，而 CDK 是催化劑。 CDK 僅在具有其特定夥伴細胞週期蛋白的情況下才活躍； 這就是為什麼它們被稱為細胞週期蛋白依賴性激酶的原因。 在上一篇癌症標誌文章中，我解釋說，許多蛋白質都以“活性”或“非活性”狀態存在，可以透過磷酸化（即將磷酸基團新增到蛋白質）來切換，而激酶是將此類磷酸基團新增到蛋白質的酶。
細胞週期的每個階段都有一個特定的細胞週期蛋白/CDK 對，它們作為一個單元發揮作用，稱為複合體。 每個階段的細胞週期蛋白/CDK 複合物都是必需的，以允許細胞進行並進入細胞週期的下一階段。 當被細胞週期蛋白啟用時，CDK 能夠磷酸化細胞內化學反應網路中涉及的關鍵蛋白質，這些蛋白質反過來被啟用並繼續製造進入細胞週期下一階段所需的細胞週期蛋白。 這是一個非常優雅的控制系統，它可以確保細胞在應該生長和分裂時生長和分裂，而在所有其他時間保持靜止。
抗生長訊號是蛋白質，就像我在之前的癌症標誌文章中提到的生長因子一樣，只是它們抑制生長而不是促進生長。 因此，抗生長因子可以透過上面提到的兩種機制來阻止細胞生長：透過 G0 和有絲分裂後狀態實現細胞靜止。 因此，癌細胞如果想繼續不受控制地分裂，就必須逃避這些訊號。 在 G1/S 檢查點期間，細胞會監測其微環境，以選擇是繼續進行細胞週期、進入 G0 還是進入有絲分裂後狀態。 在分子水平上，幾乎所有的抗生長訊號都透過一種稱為視網膜母細胞瘤蛋白的蛋白質來傳遞。 因此，視網膜母細胞瘤蛋白被歸類為腫瘤抑制蛋白。 事實上，它是 1971 年透過對罕見眼癌的演繹和統計分析的精妙過程發現的第一個腫瘤抑制蛋白。
視網膜母細胞瘤蛋白
如果細胞在 G1/S 檢查點檢測到其 DNA 受損，則不應複製此受損的 DNA。 因此，在進入 S 期之前的 G1/S 檢查點，緊急剎車並使一切都停止。 在這個類比中，視網膜母細胞瘤蛋白充當制動器。 視網膜母細胞瘤蛋白在未被磷酸化時處於活躍狀態，這意味著磷酸化會使視網膜母細胞瘤蛋白失活。 視網膜母細胞瘤蛋白的主要功能是結合並使E2F 轉錄因子失活。 這些是非常重要的蛋白質，它們與 DNA 結合並激活基因，這些基因控制細胞週期和 DNA 複製，包括細胞週期 G1 期和 S 期的特定細胞週期蛋白和 CDK。 換句話說，E2F 轉錄因子受它們與視網膜母細胞瘤蛋白的相互作用控制，該蛋白充當細胞週期進展到 S 期的制動器。 在 G1 期間，視網膜母細胞瘤蛋白與 E2F 結合並阻止 S 期細胞週期蛋白和 CDK 的產生。 當細胞受到其微環境中外部訊號的刺激而分裂時，G1 期特有的活性 CDK 會積累並磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白。 現在失活的視網膜母細胞瘤蛋白會遠離 E2F，從而允許細胞週期繼續進行。 制動器已鬆開（參見下圖）。
如果沒有 E2F 轉錄因子，細胞分裂就會停止，而視網膜母細胞瘤蛋白的磷酸化狀態控制著這些 E2F 轉錄因子的活性！ 試想一下：細胞內單個視網膜母細胞瘤蛋白新增或移除一個微小的磷酸分子，這決定了細胞是否分裂！
什麼會影響視網膜母細胞瘤蛋白的啟用（即磷酸化狀態）？ 來自細胞周圍微環境的抗生長訊號。 鑑於視網膜母細胞瘤蛋白在控制細胞分裂方面發揮的重要作用，癌細胞已經找到無數種方法來繞過這些抗生長訊號也就不足為奇了。 視網膜母細胞瘤途徑的破壞會釋放 E2F 轉錄因子以促進細胞分裂，從而使細胞對通常控制此過程的抗生長訊號不敏感。
抗生長訊號
那麼這些抗生長訊號是什麼？ 可能是文獻記載最充分的是訊號分子 TGF-β。 回想一下前一段，磷酸化的視網膜母細胞瘤蛋白處於非活動狀態，這會“解除”細胞週期的制動。 TGF-β 有許多不同的機制來阻止視網膜母細胞瘤蛋白的磷酸化（即阻止制動的解除）。 因此，TGF-β 的存在會阻止細胞週期的進展。 毫不奇怪，許多癌症都以這種途徑為破壞目標。 一些癌細胞透過在其細胞表面產生較少的 TGF-β 受體而完全停止對 TGF-β 的反應。 其他癌症會產生對 TGF-β 的存在沒有反應的突變受體。 一些癌症會去除對 TGF-β 做出反應的下游蛋白質。 在許多晚期腫瘤中，TGF-β 不再充當抗生長訊號，而是啟用一種稱為上皮間質轉化 (EMT) 的細胞程式，這會賦予癌細胞幹細胞樣能力，這對癌症患者來說是非常壞的訊息。 最後，視網膜母細胞瘤蛋白本身（此途徑的最終目標）可以透過其基因的突變而丟失。 有趣的是，某些促癌蛋白（癌蛋白）也可以阻止視網膜母細胞瘤蛋白的功能。 例如，人乳頭瘤病毒會產生一種稱為 E7 的蛋白質，它會與視網膜母細胞瘤蛋白結合並使其失活。
最終結果是，透過視網膜母細胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein）傳遞到細胞週期的抗生長訊號，在大多數人類癌症中，以某種方式被破壞。視網膜母細胞瘤通路存在缺陷的癌細胞，缺少了細胞週期程序中一個關鍵的“守門人”的服務；視網膜母細胞瘤守門人的缺失，允許持續的細胞分裂。因此，對反生長訊號的不敏感代表了我們細胞中硬連線的一個抗癌防禦機制的關鍵突破。
下次見……“逃避細胞凋亡”