本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
年輕的夫婦期待地看著我，我再次閱讀了羊水穿刺報告，試圖決定該告訴他們什麼。
“15周的超聲波檢檢視起來不錯，”我拖延著，試圖先說好訊息。
“那羊水穿刺呢？”
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“嗯，有些不尋常。是Y染色體。它的一部分似乎被翻轉了。我們稱之為倒位。這有點像高速公路上的出口被調轉了方向，”我解釋道。
這對夫婦面面相覷，困惑地看著我，然後他伸手握住了她的手。
“那是什麼意思？”他們都問道。
我真的說不出來。在那個時候，20世紀90年代中期，我們對Y染色體的瞭解僅限於它的大小，它在決定性別中的作用，以及一些無法生育的男性缺失了它的一部分。我們還不知道Y染色體DNA的排列方式就像一面鏡子大廳，充滿了反向重複序列。（有關男性發育不良的染色體的簡史，請參閱“Y染色體之妒”。
“可能沒什麼意思。第一步是看看你，戴夫，是否也有這種情況。如果你有，我們就知道它沒有危險，因為你應該是正常的。”戴夫笑了。
我懷疑他是否患有Y染色體異常，因為他在生育方面顯然沒有問題。
但勞裡比我先一步想到。“如果戴夫的Y染色體是正常的呢？那又怎樣？”
確實如此。我猶豫了一下。“我可以查閱文獻，看看是否有人報告過染色體翻轉位置附近的疾病基因。但是我們的視覺化技術還不夠好，無法確定可能涉及哪些基因。”這是一種輕描淡寫的說法。
這對夫婦離開時感到沮喪。戴夫抽了血，製作了核型圖（染色體圖），果不其然，他的Y染色體與他未來的兒子一樣被倒轉了。男孩很好。
幾個月後，我為另一對夫婦提供諮詢，他們的羊水穿刺顯示存在倒位。和勞裡一樣，這位女性接受羊水穿刺是因為她“高齡產婦”——35歲——因此統計上更有可能生出染色體異常的胎兒。
但與之前的案例不同，這對夫婦的胎兒發生了常染色體倒位，常染色體是一種大的、基因密集的非性染色體。這意味著父母中的任何一方都可能遺傳了它——或者染色體可能在卵子或精子中新發生了翻轉。
實驗室盡力定位了染色體上DNA分子發生翻轉的區域，但我知道一個區域可能包含幾十個基因——這是基因組測序之前的時代。所以我收集了這些區域突變的報告，知道這些資訊過於粗糙，除了增加焦慮水平之外，做不了太多事情。
“如果我們兩人都沒有倒位，那會怎麼樣？”我的病人問道。
“讓我們希望你們其中一人有。但如果沒有，根據其他案例，存在相關健康問題的風險約為11%。”
“什麼？我們以為產前診斷會給出答案！‘診斷’不就是這個意思嗎？”
和戴夫一樣，這對夫婦也檢查了他們的染色體。但與他和勞裡的情況不同，他們的倒位是“新發”的。父母雙方都沒有。我們會用超聲波觀察妊娠情況，但我們只是不知道會發生什麼。剩下的妊娠期充滿壓力，但那個嬰兒也安然無恙。
這兩個真實的案例具有預言性，因為即使在後基因組時代的所有新工具的幫助下，今天的遺傳不確定性仍然是一個問題。
“遺傳諮詢師每天都面臨著不確定性。我們看到嵌合體、平衡的新發易位、倒位、標記染色體……所有這些的頻率約為1%，”醫學博士羅納德·瓦普納告訴我。他是哥倫比亞大學母胎醫學科主任，也是本週《新英格蘭醫學雜誌》發表的3篇論文中的2篇的合著者。
微陣列和核型分析——目前我們需要兩者。
我敢打賭，瓦普納博士的兩篇論文——第一篇和第二篇——將會登上新聞頭條。它們有最多的資料，並涉及常見的疾病——自閉症、發育遲緩、智力障礙和死產。這兩篇論文使用染色體微陣列（CMA）檢測來查詢複製數變異（CNV）——它們是缺失的DNA序列或額外的複製，太小而無法在傳統的染色體圖上顯示。
“常規核型分析提供關於自閉症的資訊很少，並且正常的結果對擔心的家庭幾乎沒有安慰。CMA不能排除自閉症，但它可以檢測到幾種已知的原因，”吉辛格健康系統基因組醫學研究所政策與教育主任、理學碩士、CGC安迪·福西特解釋道。他正在與瓦普納博士合作進行資料分析。
但《新英格蘭醫學雜誌》上的第三份報告，其中一個關鍵案例引起了我的注意，因為它讓我想起了我很久以前的倒位患者。
“透過產前樣本的全基因組測序進行臨床診斷”使用了一種加速的全基因組測序方法來檢測微陣列無法檢測到的東西，因為“重排”——倒位和稱為易位的染色體交換——是平衡的。它們不會改變短DNA序列的數量，而這是CMA的目標。
這項來自布萊根婦女醫院辛西婭·莫頓博士實驗室的研究，她是細胞遺傳學主任，使用基因組測序來精確定義易位斷裂點處發生的錯誤。
如果倒位就像翻轉一系列高速公路出口，那麼易位就像將半個新澤西州與半個蒙大拿州交換。就像一張帶有新邊界的地圖一樣，移動染色體的部分會產生通常不相鄰的DNA序列——這就是基因組測序能夠檢測到而微陣列無法檢測到的東西。有時新的邊界不會傷害任何人，但有時它們會破壞一些重要的東西——無論是在地理類比中還是在基因組中。
《新英格蘭醫學雜誌》第三份報告中的主要案例涉及CHARGE綜合徵。這是幾個嚴重問題的首字母縮寫。在懷孕期間的超聲波檢查中首先顯示出來的是“H”，代表心臟。這就是莫頓博士實驗室的研究員澤赫拉·奧杜魯博士所注意到的。（“我只是一個博士後”是她幾周前在人類遺傳學美國學會會議上向我介紹自己的方式）。
“在19周時，胎兒成像顯示嚴重的心臟缺陷，”奧杜魯博士告訴我。到30周時，上唇突出，到33周時，胎兒漂浮在大量的羊水中。此外，頭部和胃部太小，四肢呈奇怪的姿勢，這在某些綜合徵中可見。
準媽媽繼續膨脹，當醫生取出兩夸脫液體時，胎兒細胞被送去做核型分析。結果顯示6號染色體的一個副本與8號染色體交換了部分。新澤西州和蒙大拿州。微陣列檢測結果正常。然後，研究人員對從羊水中儲存的其他細胞進行了胎兒基因組測序。
又過了幾個星期才檢查了父母的染色體，那時，嬰兒已經出生，並因患有全面的 CHARGE 綜合徵而病危。他在出生後的第十天被撤下生命維持系統。（詳見Medscape 醫學新聞）。
如果父母知道全部問題，他們是否應該終止妊娠？這只是他們的問題。但是，如果透過絨毛膜絨毛取樣和超聲波檢查發現心臟缺陷，更早地檢測到平衡易位，並進行了基因組測序以確定精確的突變（在一種稱為 CHD7 的基因中），他們就可以做出選擇。他們可以選擇終止妊娠，或者醫療團隊可以準備好處理更嚴重的情況，奧杜魯博士說。
基因組測序將佔上風
遺傳診斷領域似乎正在進行一場地盤爭奪戰。
宣佈微陣列論文的新聞稿引用了一位研究人員的話：“根據我們的發現，我們認為微陣列將並且應該取代核型分析，成為評估胎兒染色體異常的標準。”但微陣列會遺漏患有 CHARGE 的嬰兒。
也許我們不應該急於宣佈一種診斷技術過時。
我認為最古老的技術之一仍然是最能說明問題的：超聲波。第三份《新英格蘭醫學雜誌》論文中的圖 1 顯示了胎兒的面部和縮小的右心室。在我的兩個倒位家庭中，超聲波檢查都是正常的。
本週《新英格蘭醫學雜誌》上的文章和社論顯示，圍繞出生的技術（產前、死產和兒科）如何相互補充以獲得相同的資訊。它們圍繞著房間裡的大象跳舞：如何處理這些資訊，因為這是一個個人選擇，超出了醫學雜誌的範圍。
莫頓博士勇敢地公開概述了滑坡。“如果你要對新生兒進行基因組測序，那麼提前20周做有什麼區別呢？區別在於你可以決定你不想繼續妊娠。但分析基本上是相同的。”
是的，背景很重要。在懷孕期間獲知存在某種DNA序列可能導致選擇墮胎，在臨近出生時可以指導治療，在兒童時期可以完善診斷。
如果這些資訊意味著某些具體內容，那麼基因檢測可以幫助患者做出決定，但通常情況下，它並沒有。事實上，這些旅程往往會因不確定性而帶來強烈的焦慮——一位研究人員稱之為“有毒的知識”。正如我無法告訴我的倒位患者他們的胎兒翻轉的染色體是否會造成傷害一樣，如今，準父母們也只能拿著一份實驗室報告，上面寫著發現了一個“臨床意義不確定的變異”，而束手無策。
但遺傳確定性是不可能的，瓦普納博士警告說，我也同意。即使我們知道每個人的基因組序列，我們也需要很長時間（如果真的有的話）才能知道我們所有的基因是如何相互作用的。
現在，當我們以越來越快的速度瞭解我們的遺傳自我，但同時發現更多不確定性時，前線的科學家和醫生可以透過不超越他們在獲取資訊方面的作用來生存。
瓦普納博士說：“儘早獲得微陣列資訊是有充分理由的。我們甚至不建議將大量此類資訊用於終止妊娠。一些疾病將是可以治療的，甚至可能在子宮內就可以治療。我們將發現不同的基因和CNV導致死產、先天性問題和流產。不僅會有臨床意義不確定的變異，而且會有大量有益的資訊可以幫助父母，並可以幫助我們瞭解哪些基因參與了發育。”
莫頓博士的研究小組將對新生兒基因組進行測序，以解決兩個可操作的問題：先天性心臟病（如患有 CHARGE 的嬰兒）和耳聾。
大約 80% 聽力篩查未透過的新生兒都是因為耳道堵塞——胎脂（那種在電影或電視中分娩的嬰兒身上永遠看不到的，像乳酪一樣的粘稠物）或羊水，就像一個在泳池裡待太久的孩子一樣。 找到，或沒找到，一個基因原因——例如連線蛋白基因的突變——可以給許多家庭帶來安慰。
但是為什麼要等到出生呢？ “你可以想象在未來，我們不會等到嬰兒出生才進行測序——它將成為產前評估的一部分，”莫頓博士說，再次回到房間裡的大象（指顯而易見但被忽略的問題）。
是否以及何時部署這些妊娠和幼兒期的基因診斷工具的挑戰將會消失。很快。因為我們已經可以對胎兒的基因組進行測序了（請參閱我在 我的部落格文章 中的相關內容）。
事實上，可能在 10 年內，許多診斷評估將從快速檢視基因組開始。我們準備好了嗎？
本週的《新英格蘭醫學雜誌》提出的問題表明，在那發生之前，我們有很多需要思考的事情。