本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
在 7 月 21 日星期天早上，我面對的是來自患有萊伯先天性黑矇（LCA）的家庭的人們，這是一種由至少 18 個基因中的任何一個發生突變引起的遺傳性失明。這是視網膜研究基金會兩年一次的 LCA 家庭會議的最後一次會議，我來這裡是為了討論基因治療的歷史。但我很快就跳過了這個話題，因為未來更加引人入勝。
在進行了為期一天的科學更新之後，那天房間裡瀰漫著興奮的氣氛，不僅僅是因為那些帶著年幼孩子的家庭很快就要去參觀芝麻街世界和費城的景點。
詹妮弗和特洛伊·史蒂文斯體現了這種希望。兩年前，在這次會議上，他們得知研究人員未能找到他們蹣跚學步的孩子加文失明背後的突變。現在他們知道了他們基因的名稱：NMNAT1。我稍後會回到他們的故事。
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2010 年會議的明星是 10 歲的科裡·哈斯和一隻精力充沛的小牧羊犬，他們都透過基因治療治癒了 LCA。本週末的明星是新的專案和技術，這些技術將使其他家庭也能加入科裡的行列，而不僅僅是那些患有失明的人。
美國罕見病群體集體與其名稱不符：至少有 3000 萬人患有 7000 多種疾病，其中許多疾病非常罕見，以至於它們徘徊在大型製藥公司的雷達之下。但也許不會持續太久，這要歸功於以下最近值得歡呼的理由
#1：基因治療即將獲得批准
7 月 20 日，歐洲藥品管理局（EMA）宣佈即將在西方世界首次批准基因治療。
這是針對脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。這種酶通常會分解叫做乳糜微粒的微小甘油三酯包裹的球體，而它的缺失會導致非常痛苦的胰腺炎發作，可能會致命。LPLD 是一種超罕見的疾病，每百萬人口中有 1-2 人患病。唯一的治療方法是極低脂肪的飲食，大多數患者都無法堅持下去。
這種基因療法 Glybera 包括腺相關病毒 1 型，它在一天內將過度活躍的 LPL 基因變體注射到腿部肌肉中。但沒有多少人接受過這種治療。
蒙特利爾大學醫學教授、醫學博士丹尼爾·高德特領導的研究團隊，以及來自阿姆斯特丹分子療法公司（最近被私人持有的 UniQure 公司取代）的同事，報告了對 14 名接受 1000 億到 1 萬億病毒的成年患者的兩年隨訪。根據對成功的評估方式，它似乎有效。
“甘油三酯下降了，但在 60 天后又趨於上升。主要終點失敗了，但次要終點是反覆發作的胰腺炎——他們發現胰腺炎發作在統計學上顯著減少，或接近顯著減少，”賓夕法尼亞大學人類基因治療主編、病理學和實驗室醫學教授詹姆斯·威爾遜醫學博士解釋說，他開發了該載體。跟蹤更多患者（尚未發表的工作）可能促使 EMA 的人用藥品委員會在三次拒絕後最終建議批准。
該委員會的代理主席托馬斯·薩蒙森醫學博士指出，新的資料以及限制該基因療法僅用於病情最嚴重的患者正在推動該療法向前發展。“我們評估 Glybera 的益處和風險的既定方法受到了病情極端罕見以及資料不確定性的挑戰。”
對於額外的研究，研究人員觀察了血液中乳糜微粒的情況，發現甘油三酯水平會波動，這與穩定變化的假設相反。這意味著正在發生一些事情，這可能解釋疼痛發作的減少——這是一個非常真實的衡量標準。賓夕法尼亞大學 LCA2 臨床試驗的負責人之一、醫學博士讓·貝內特總結說，“這對整個基因轉移領域來說是一個巨大的信任票。”
威爾遜博士同意。他說，影響不會在 FDA，那裡的科學家會根據資料做出決定，而是在大型製藥公司投資基因療法的意願上。儘管最近取得了成功——LCA2、血友病、腎上腺腦白質營養不良——但由於缺乏批准，製藥行業一直對資助基因療法猶豫不決。“所謂的監管不確定性一直是最大的問題，如果沒有先例，他們可以繼續說不。生物製藥對超罕見病不感興趣。但我感覺我們會看到一些活動，”他補充道。
#2：為停滯的藥物尋找新用途
到 8 月 14 日，研究人員可以向美國國家推進轉化科學中心（NCATS）提交申請前申請，以申請現有分子發現新治療用途計劃。這個想法簡單而又出色：將公司貨架上滯留的化合物與具有新發現機制的疾病相匹配。此類候選藥物已透過初始安全性測試，但因商業原因（例如市場太小）或因為它們沒有治療其預期的疾病而被放棄。
自 6 月宣佈以來，已有八家行業領導者簽約，提供最初的 58 種化合物以尋找新的治療用途。這種需求令人信服：在 4500 多種具有新近揭示機制的疾病中，只有大約 250 種有治療方法。“如果透過這項工作資助的研究人員可以證明這些化合物的新用途，他們可以大大減少將治療方法帶給有需要的患者所需的時間，”NCATS 代理副主任凱西·L·哈德遜博士說。
每個人都贏了。
#3：加快 FDA 批准
7 月 9 日，奧巴馬總統簽署了《FDA 安全與創新法案》，該法案更新了 1983 年的《孤兒藥法案》。這項新法律在未來 5 年內提供 60 億美元，以協助該機構評估新藥和醫療器械。該法案將加快獲得新療法和開發特別有希望的療法的速度，人道主義使用器械計劃將針對治療罕見疾病的器械，優先考慮兒童疾病。 “迫切需要治療方法，因為大多數疾病都很嚴重，許多危及生命，而且大約三分之二的患者是兒童，”美國國家罕見病組織（NORD）總裁兼執行長彼得·L·索爾頓斯托爾說，該組織在制定這兩項法案中發揮了關鍵作用。
這項法案對於像 8 歲的漢娜·薩姆斯這樣的人來說可能是一根救命稻草，她是世界上已知患有巨軸突神經病變的 54 人之一。她將參與的基因治療試驗正接近 1 期，但贊助非營利組織漢娜的希望基金即將耗盡資金。
#4：簡化保險獲取
當最高法院於 6 月 28 日維持《平價醫療法案》時，我瀏覽了來自各個罕見病組織的欣慰宣告。多虧了 ACA，像漢娜·薩姆斯和加文·史蒂文斯這樣的孩子不會因為他們既往的疾病而受到懲罰，也不會面臨年度或終身保險上限。
#5：識別疾病基因
當單基因測試無法識別突變時，外顯子組測序可以識別突變。該策略對個體（通常是幼兒）的人類基因組的蛋白質編碼部分進行測序，這些個體的綜合徵未能得到識別，搜尋父母靜默傳遞的突變，這些突變的功能可以解釋症狀。一旦知道這一點，研究人員就可以開發新的治療方法，或重新利用現有的治療方法。
新的外顯子組衍生發現幾乎每週都有報道，其中一些在技術論文發表之前就出現在媒體上。例如，最近釋出的一篇關於名叫瑪雅的 4 歲女孩患有神經疾病的新聞稿，以感人的故事和讚譽的方式進入了許多新聞報道和部落格。然而，沒有人提及基因或其精確功能——這是我最感興趣的部分。
與不完整的瑪雅故事相反，當俄勒岡州波特蘭市凱西眼科研究所分子診斷實驗室主任約翰·蔣博士告訴我，他在這個失明男孩的外顯子組中近 2500 個基因變異中發現了加文·史蒂文斯的突變時，他要求我不要報道此事。那是 8 個月前的事了——在四個研究小組之間的地盤爭奪之後，該突變在當前《自然遺傳學》的四篇論文中揭曉。
加文的父母在兩年前的視網膜研究基金會會議上聽說了蔣博士，當時詹妮弗在得知單基因測試無法解釋他們兒子的失明後，心煩意亂地給他打了電話。蔣博士將自己的技能描述為“我做髒活，我找到突變”，在現有測試徒勞但代價高昂地探測了最常見基因中最常見的部分後，他幫助了幾個家庭。蔣博士首先開發了更大的基因測試面板，當這些面板仍然無法識別某些家庭的突變時，他悄悄地將他們的 DNA 送到北京基因組研究所進行全外顯子組測序。
既然在美國外顯子測序已實現商業化，蔣醫生提醒說，它仍然不能幫助所有家庭，並且在考慮分析時，費用可能會大大超過常被提及的1000美元。他建議說：“我只會把它作為所有已知基因都被排除後的最後手段。”
尾聲
在上週末的視網膜研究會議上，我看到詹妮弗和特洛伊容光煥發，當時波士頓眼基因組研究所所長、其中一篇《自然遺傳學》論文的合著者埃裡克·皮爾斯醫學博士正在談論他們的突變。該基因的發現，它影響細胞能量（NAD合成），是基因治療的起點，而且這個特殊的候選基因是一個很好的靶點。“該基因很小，編碼一種酶，”皮爾斯博士說。
第二天，當我的關於基因治療歷史的演講結束時，我審視了我的聽眾。兩位拄著柺杖的年輕女性坐在前排。幾排後面坐著同樣拄著柺杖的凱倫·波拉科斯，我之前和她聊過。
凱倫患有柯里氏病，LCA2，但63歲的她在兩年前被認為年紀太大，不適合參加基因治療臨床試驗。但是情況發生了變化，她在會上了解到，她可能符合即將到來的3期試驗的資格。凱倫在她的陰影世界裡度過了充實的一生，幾乎不記得自己什麼時候能看得更清楚，現在她正在思考再次看到光明會是什麼樣子。
當我收拾東西時，我驚歎於房間裡的人們臉上散發出的希望，無論是視力正常還是不正常的人。我想，這就是科學的最高境界。這就是一切的意義所在，分子、小鼠、破譯自然的機制：幫助人類。