本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
我們簡要地瞭解了藥物研究為何出現；現在讓我們看看一種藥物是如何從試管到您的組織中開發的。
每種政府批准的藥物都經過世界各地相同的測試流程。在美國，這在 FDA 的監管下進行，並按照國際標準進行——大部分情況下。（美國退出了簽署最新的《赫爾辛基宣言》；當我們稍後談到倫理問題時會詳細介紹）。每個測試階段都旨在收集有關藥物療效和安全性的資料，並在每個步驟中隨著經驗的積累增加更多患者。醫療器械和“生物製品”，或疫苗、血液製品和基因療法也進行類似的測試過程；我們在這裡將所有這些都稱為“藥物”。
藥物開發階段：臨床前
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研究的第一階段是臨床前，是在計算機建模、試管（體外）或動物中進行的測試。可能會在實驗室中篩選數千種化合物，以尋找潛在的獲勝候選化合物。接下來，將獲勝的試劑給予動物，以研究藥物的作用和代謝，並在給予人體之前尋找明顯的毒性。沒有人喜歡傷害動物——我仍然對 1973 年感恩節不得不犧牲和解剖小鼠做噩夢。但是，需要進行動物研究以保護人類，方法是識別毒性並在人體測試之前淘汰藥物。我很高興看到我在大學期間幫助進行的測試已幫助開發出治療肺病、貧血和化療相關副作用的方法。
這些臨床前研究需要非常漫長（5-7 年）和艱苦的道路，只有一小部分候選藥物能夠在此階段倖存下來。
成功透過臨床前障礙的藥物數量的估計差異很大，從 1/1,000 (塔夫茨 CSDD) 到 10% (NIH)。 “藥物開發者通常將此（時期）稱為‘死亡之谷’。”
研究性藥物惠及人群
第 1 期：安全性和藥理學
在首次人體研究或第 1 期試驗中，將少量研究化合物給予 20-100 名志願者，以測試其
安全性和耐受性
藥代動力學，或“PK”，它顯示“身體對藥物的作用”——藥物如何在體內分佈（它在哪些組織中濃縮）和代謝，藥物在體內持續多久，以及如何排洩，以及
藥效學，或 PD，它“是研究藥物對身體的作用”——研究藥物活動的細節，例如劑量與身體反應之間的關係。
研究人員試圖儘可能多地瞭解藥物如何以及在何處起作用，從基本的生理水平來看。例如，一些抗生素，如氨基糖苷類抗生素，以劑量依賴的方式起作用，稱為濃度依賴性殺滅。因此，這些藥物往往以較低頻率、高劑量給藥。另一些藥物，如頭孢菌素和青黴素，則以時間依賴的方式殺滅細菌，這取決於暴露於藥物的時間長短。使用這些藥物，您不必給予高劑量、可能具有毒性的劑量即可有效。
第 1 期（首次將實驗性藥物給予人體）研究通常在癌症試驗的真正患者中進行，患者出於利他主義或絕望感而自願參加。否則，第 1 期試驗通常在健康的年輕人中進行，他們從參與中沒有獲得任何好處，除了經濟上的好處。可以理解的是，這些早期試驗可能是最常受到批評的，因為它們剝削窮人並將人類用作“豚鼠”。
正如您可能預期的那樣，第 1 期試驗風險最高，因此不適合膽小的人。你只是不知道會發生什麼。令人欣慰的是，一項腫瘤學試驗綜述顯示，與其他非首次人體藥物相比，死亡人數沒有增加，並指出一些參與者獲得了顯著益處。大多數臨床試驗都經過周密的計劃，並在密切關注細節的情況下進行。一個臭名昭著的例外是TeGenero TGN1412 試驗，其中六名年輕健康的男性病情危重，發展為多器官功能衰竭。這一悲劇將成為在進行試驗時不要做什麼的經典例子。
為了儘量降低第 1 期試驗的風險，給藥劑量從動物研究中觀察到的人體等效劑量的 1/10th 以下開始。“微劑量給藥”，或第 0 期試驗，現在有時會取代傳統的第 1 期測試，使用極小的、逐漸增加的劑量。
早期第 1 期和第 2 期研究還著眼於可能影響吸收的因素，例如不同的產品配方，或與食物或抗酸劑一起服用藥物如何改變吸收。這就是為什麼一些處方標籤上寫著“空腹服用”或“隨餐服用”。這可能會變得非常複雜——例如，抗酸劑或乳製品會與某些抗生素結合，如喹諾酮類或四環素類抗生素，阻止您的身體吸收藥物。然而，葡萄柚汁會增加許多 HIV 藥物的血液水平，導致毒性水平！
必須研究藥物的代謝和排洩，以便為肝或腎功能受損的患者調整劑量。現在需要進行心臟檢查，以尋找可能危及生命的心律失常。最後，進行藥物相互作用研究以尋找可能的問題。例如，此類相互作用經常發生在血液稀釋劑香豆素（華法林）上。鮮為人知的是與抗生素甚至抗組胺藥的嚴重相互作用。例如，司立丁（特非那定）和喜思敏（阿司咪唑）由於此類問題已從市場上撤回。
瞭解藥物如何代謝有助於預測是否可能存在嚴重的相互作用問題，並且對於以後的藥物標籤和處方資訊非常重要……但仍存在不確定性。
第 2 期：劑量和療效
在第 2 期，即“劑量發現”階段，製藥公司（申辦者）確定藥物預期用途的療效，並試圖找到目標適應症的最佳劑量。最初，患者通常病情不是很嚴重（例如，患有非複雜性肺炎或尿路感染），也沒有許多可能導致混淆和令人困惑的結果的其他疾病或藥物。稍後，當未經測試的藥物首次給予病情非常嚴重的人時，對我來說總是一個特別可怕的時刻。例如，我在肺炎和膿毒症研究中的許多患者已經非常虛弱且病情嚴重。嘗試新事物的責任感沉重地壓在心頭。
第 3 期：療效——實驗性藥物會贏得批准嗎？
第 3 期擴大了接受新藥的人群範圍，包括更多患有其他醫療問題（基礎疾病）的真實世界患者。在第 3 期，患者接受新的研究藥物或已上市的藥物。根據正在研究的疾病，一組患者可能會接受安慰劑（假藥，虛假藥物——俗稱“糖丸”）或假手術。
第 3 期是申辦者向 FDA 提交新藥申請 (NDA)之前的最終階段。 NDA 聲稱該藥物在治療特定疾病方面的有效性。第 3 期研究通常規模很大（數千名患者）且多中心（在多個地點進行，通常覆蓋廣泛的地理區域），並且被認為是證明藥物療效的主要療效研究或關鍵性試驗。通常，需要兩項成功的第 3 期試驗才能獲得 FDA（或類似的國際監管機構，如歐盟的 EMEA）的批准。腫瘤學試驗的規則不那麼嚴格，只需要一項成功的療效試驗。
關於臨床試驗最常被誤解的問題之一與安慰劑有關。有時，除了尋找最佳劑量外，還會使用安慰劑（或不治療）組。例如，您可能會在評估在患者治療方案中新增維生素或對症治療的價值的研究中看到這一點。重要的是要強調，如果可以獲得替代療法，絕不會將安慰劑給予病情嚴重的患者。這樣做不僅不道德；而且也是違法的。《赫爾辛基宣言》嚴重反對在臨床試驗中使用安慰劑；同樣，美國不是這項國際協議的簽署國。
由於第 3 期試驗對於藥物（和公司）的成功至關重要，因此結果和安全資料通常由獨立的資料安全監測委員會監測，尤其是在申辦者團隊成員被矇蔽的情況下。[“矇蔽”一詞是指參與試驗的地點不知道哪些患者正在接受新化合物，哪些患者正在接受標準治療方案或安慰劑。這樣做的目的是防止研究人員無意中偏倚研究結果。] DSMB 可能會偶爾建議在試驗期間進行更改。它還可以在任何時候因安全問題或因其對結果的分析表明一個治療組明顯優於另一個治療組而停止試驗，因此繼續試驗是不道德的。
例如，在國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 的 DSMB 發現他們無法確定該藥物在預防 HIV 方面的療效（與安慰劑相比）後，VOICE HIV 試驗的替諾福韋組於上個月被放棄。其他四個試驗組正在繼續進行，因為沒有提出任何擔憂。
相比之下，在 DSMB 發現接受較高劑量的組死亡人數增加後，Elan 的 ELND005 用於治療阿爾茨海默病藥物的第 2 期研究的較高劑量組被停止。最低劑量組被允許繼續進行試驗。
競賽開始了！
對於擁有針對某種疾病的第一種有效藥物的公司來說，存在巨大的市場優勢（解讀為利潤）。第一種藥物通常成為新藥與之比較的護理標準。
當研究性新藥 (IND) 申請提交時，該藥物的專利期為 20 年；時間在流逝。這在很大程度上解釋了公司之間為開發針對某種適應症的第一種藥物而進行的激烈競爭。
第 4 期或批准後研究
如果藥物或器械在這些初始階段倖存下來，則可以贏得 FDA 或歐洲藥品管理局 (EMA) 的批准。批准後研究作為第 4 期試驗繼續進行，這些試驗通常似乎是由營銷考慮因素驅動的，而不是知識好奇心。這些試驗將已獲得 FDA 批准的新藥與被視為相同適應症的主要競爭對手的藥物進行比較。在第 4 期試驗中，收集了進一步的安全資料，有時是應 FDA 的堅持或作為批准 NDA 的條件。例如，作為批准重磅藥物 Xigris 用於治療早期嚴重膿毒症的條件，禮來公司被要求在批准後繼續研究其藥物，在數千名病情不太嚴重的患者中進行研究。
製藥商試圖在此期間將批准的用途擴充套件到其他適應症。第 4 期或上市後研究也可能導致藥物狀態從處方藥變為非處方藥。第 4 期研究也可能針對不同年齡、性別或種族的新人群。
但這些試驗安全嗎？
在測試任何新事物時，總會有不幸的意外，但有保障措施到位——而且它們在大多數情況下都有效。當它們不起作用時，您會看到像這樣的聳人聽聞的頭條新聞
除了順勢療法外，療效和毒性之間通常存在關聯。您可以將安全性和療效之間的平衡想象為在正義的天平上稱重。臨床試驗旨在找到兩者之間的“最佳點”平衡。
例如，讓我們看看氯化水。在濃度過低的情況下，由於其中存在各種細菌和病毒，水將無法安全飲用。經過過濾和氯化後，它將變得可飲用。但在高濃度下，它可能嚐起來像游泳池，並且大量服用會使您生病。在非常濃縮的形式下，氯化合物具有很強的腐蝕性和毒性。
為什麼所有不良影響在上市前都沒有被發現？
這一切都歸結為數字遊戲。即使在藥物上市後，對安全性的監測仍在繼續。有時，這種上市後監測會發現以前未被認識到的嚴重副作用，導致藥物被撤出市場或新增警告，以及不同監督機構之間的相互指責。一個例子是之前的例子，即 1957 年的沙利度胺悲劇；孩子們再次出生時患有海豹肢症，因為該藥物再次被使用，尤其是在海外。
最近最令人震驚的例子是酮泰克（泰利黴素）。據稱，盡職盡責的 FDA 審查員，如 David Ross 博士，受到時任 FDA 局長 Andrew von Eschenbach 的威脅，並被告知不要表達他們對批准酮泰克的反對意見，否則他們將被“從團隊中交易出去”。人們希望此類事件只是例外。
由於試驗僅涉及少量患者，通常在受控（而非真實世界）條件下進行，因此，儘管在每個級別都進行了仔細審查以評估療效和安全性，但上市後發現藥物的不良反應是不可避免和無法避免的。例如，對於慢性病藥物，國際協調會議指南規定，批准所需的主題數量約為 1,500 個。大多數不良事件發生在暴露後的前 6 個月內，因此您需要治療至少該時間長度的 300-600 名患者，才能檢測到發生頻率為 0.5-5% 的事件。為了檢測累積 1 年發生率為 3% 或更低的不良事件，需要 100 多名患者接受 1 年以上的治療。由於大多數試驗的持續時間較短或涉及的患者較少，因此副作用和毒性可能未被檢測到，並且僅在藥物廣泛使用後才變得明顯。
大約 3% 的藥物會因安全原因撤回，並且美國的撤回率不低於歐洲，歐洲的批准速度更快。
得知不必要的藥物暴露的程度讓我震驚。根據範德比爾特大學醫學中心研究助理副校長 Alastair J. J. Wood 博士的說法，“首先，估計有驚人的 1980 萬患者（幾乎佔美國人口的 10%）暴露於過去 10 年撤回的 10 種藥物中的 5 種。其次，這些藥物都不是針對危及生命的疾病的，而且在許多情況下，它們也不是治療該適應症的唯一藥物。”
FDA 的處境是，一方面，因未對候選藥物進行更嚴格的安全審查而受到譴責，另一方面，又因批准延遲造成的死亡和發病率而受到譴責。 Daniel B. Klein 和 Alexander Tabarrok 對這種困境進行了引人入勝的評論，結論是新產品釋出延遲造成的生命損失遠遠多於透過增加安全觀察挽救的生命。
因此，我們已經看到，臨床試驗在數年時間內經歷了多個測試階段，然後經過測試的藥物才獲得政府監管機構的批准，可以向公眾銷售。有些人敦促減少監督和審查，另一些人則主張更穩健的步伐，將安全置於一切之上。儘管在各個層面都謹慎對待，但一旦藥物或器械得到廣泛使用，不可避免地會發現意想不到的副作用。這就是醫療創新的代價。
這篇文章改編自我的書《進行臨床研究：醫生、護士、研究協調員和研究人員實用指南》。