本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
上週，我進行了一次去大城市的實地考察，參加了憂思科學家聯盟和喬治·華盛頓大學公共衛生學院的會議，“FDA 處於十字路口”。我非常尊重 UCS 及其為保持科學非政治化的努力，這是一個我曾撰寫和談論過的話題。他們非常友好地提供了FDA 處於十字路口的網路直播，所以我在這裡只分享一點。
閱讀枯燥的事實和報告是一回事，而將事情具體化，更生動地理解問題的嚴重性又是另一回事。
首先發言的是瑪格麗特·漢堡博士，她擔任 FDA 局長，這是一項令人羨慕的任務，因為她要面對一個固執的國會和挑剔的公眾。FDA 負責監管食品安全、藥品、分銷鏈、藥物和器械——這些佔消費者支出的 25%。他們試圖僅用約 10,000 名員工來完成這項工作。
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最令我感到不寒而慄的是，80% 的活性成分和 40% 的成品藥是在國外生產的，監管很少。因此，受汙染藥物的問題日益嚴重，例如肝素醜聞導致多名患者死亡，以及假冒偽劣問題。我不明白為什麼這似乎不是一個明顯的國家安全優先事項。
會議的大部分內容都集中在處方藥使用者付費法案 (PDUFA) 上，該法案是 FDA 的主要資金來源，並且即將續簽。根據 PDUFA，製藥公司支付年度費用，以及他們銷售的每種處方藥產品的費用，以換取預期的快速審查時間表。對於器械，有一個類似的，但規模小得多的專案，即醫療器械使用者付費法案 (MDUFA)。一個反覆出現的主題是，這些費用也構成衝突，因為 FDA 工作人員感到有壓力要倉促批准藥物或器械以滿足這些時間表，從而使安全性成為次要考慮因素。
同樣令人不安的是，戴安娜·祖克曼和其他人提醒我們，對醫療器械的監管非常少。II 類或“中等風險”器械，例如髖關節或膝關節置換物，或用於防止血栓移動到肺部的下腔靜脈 (IVC) 過濾器，僅需“與已上市器械基本等效”即可——無需臨床試驗、製造商檢查或其他研究。高風險或 III 類器械（如起搏器）的批准可能僅基於一項小型試驗。因此，FDA 批准的所有器械中有 15% 後來被召回也就不足為奇了。令人震驚的是，僅在 2010 年，就有近 5 億件器械因被認為具有高風險而被召回。
如果至少要求進行上市後研究、註冊和監測，所有這些問題都可以更快地被發現。但是審查成本很高，並且 GAO 估計 FDA 在每次 PMA（上市前批准）器械 III 類審查中損失 70 萬美元。一種選擇是增加器械審查費用，使其與藥物的審查費用相當。目前，新藥申請的使用者費用為 180 萬美元，而 PMA 器械的費用為 22 萬美元，而 510(k) 器械的預通知和 FDA 批准的費用僅為 4049 美元，製造商認為該器械“與已在市場上的器械基本等效”——儘管等效性似乎是見仁見智的。不幸的是，從歷史上看，FDA 工作人員一直面臨壓力，要批准新藥和器械以支援“創新”，而不是專注於安全性。
加州大學舊金山分校的麗塔·雷德伯格博士進一步批評了器械批准流程，指出許多研究設計不佳，資料分析做得不好，或者依賴於替代終點，而不是有意義的患者結局。她還強調需要按性別分解療效和安全性結果。儘管 FDA 婦女健康辦公室強制要求進行此分析（自 1994 年以來），但 性別特異性差異經常被忽略——例如，在 28% 的心血管器械研究中。然而，在一項關於 Thoratec Heartmate II 左心室輔助裝置 (LVAD) 的研究中，女性中風的風險高出 3 倍，並且感染和出血更多。已發表的資料未包括性別特異性分析。
另一個需要上市後監測（以及要求進行初步臨床試驗）的可怕例子是下腔靜脈 (IVC) 過濾器。這些“雨傘”被放置在有肺栓塞（可能致命的肺部血栓）風險的患者體內，但他們也面臨著抗凝藥物引起的高出血風險。賓夕法尼亞州的一項研究發現 IVC 的斷裂率為 25%，並且在幾例病例中栓塞到心臟。IVC 被認為是僅 II 類器械——中等風險——因此在 510(k) 批准下，在沒有臨床安全或有效性資料的情況下獲得批准。人們可能會問，為什麼 FDA 在釋出警告醫生注意這些問題的報告之前，花了 921 起不良事件病例。
在其他情況下，需要更長時間的隨訪才能發現問題。例如，在批准 3 年後，發現 Medtronic Sprint Fidelis 可植入心臟復律除顫器(ICD) 具有高導線斷裂率，導致死亡。這兩個例子都說明了在這種“基本等效”幌子下加速批准的問題。事實上，今年夏天，醫學研究所 (IOM) 建議完全廢除 510(k) 流程，指出此類 510(k) 器械尚未被證明是安全或有效的。
那麼，為什麼允許這些有問題的器械開發流程和批准繼續存在？人們只需要追蹤資金流向即可。器械對相關各方來說利潤巨大，從發明者和製造商到插入器械的外科醫生或放射科醫生。（請注意，醫療保險和保險公司對程式的報銷率遠高於“思考型”專科。）器械在美國每年的成本為 760 億美元，而除顫器和人工髖關節等器械的利潤率超過 20%。根據彼得·格魯內維爾德博士的說法，“在 2003 年至 2006 年期間，植入 65 至 84 歲醫療保險患者體內的藥物洗脫支架使醫療保險花費了 49.7 億美元，佔冠狀動脈疾病患者總成本增長的 89%。ICD 導致的心力衰竭醫療保險人群的成本增加為 8.93 億美元，佔該人群治療總成本增長的 29%。”
器械也為社群及其立法者帶來了利潤。在上個月《紐約時報》一篇尖銳的文章中，巴里·邁耶將注意力集中在明尼蘇達州國會議員埃裡克·保爾森身上，他推動國會進一步放鬆 FDA 器械批准流程。下個月，他的競選委員會恰好收到了來自高度關注此類立法結果的團體的 74,000 美元捐款——器械開發商的風險資本家。在過去五年中，此類 旨在放鬆器械監管的有針對性的政治捐款總額超過 330 萬美元。隨著醫療器械使用者付費法案即將重新審議，遊說的步伐加快了。僅在今年第二季度，醫療器械行業就花費了近 2800 萬美元遊說立法者處理各種問題。
就 FDA 對器械批准的影響舉行了幾次國會聽證會——再次將重點放在速度而不是安全性上。
不幸的是，患者無法獲得針對有缺陷器械的保護，因為最高法院在 Riegel 訴 Medtronic 案中做出了有利於商業的裁決，即如果製造商的器械獲得了 FDA 的上市批准，則不能根據州法律對其提起訴訟。結果，成千上萬的索賠被駁回。相比之下，在 Wyeth 訴 Levine 案中，最高法院大法官並未支援先佔論點，該論點認為聯邦法規優先於州法規。因此，就目前而言，器械製造商沒有動力謹慎地關注安全性，因為他們受到了後果的保護。幸運的是，《2009 年醫療器械安全法案》已在國會兩院提出，該法案將創造公平的競爭環境，並追究器械製造商對產品缺陷的責任。由於受到行業的反對，截至 2010 年 5 月，該法案仍在委員會中停滯不前。（參考文獻 36）
在大多數發達國家，醫療器械註冊機構會跟蹤產品的故障率或併發症發生率，使比較易於進行。美國沒有此類全面的器械註冊機構。
與藥物試驗相比，器械試驗可能存在更多的財務利益衝突問題，因為臨床醫生或發明者可能在器械中擁有重要的股權利益，並且由於其技術技能，成為初始器械開發團隊的重要成員。
那麼可以做些什麼呢？
我完全同意專家組的結論
器械的上市前評估，尤其是高風險器械，應要求進行更嚴格、盲法的臨床試驗和資料分析，並且不應作為“基本等效”而獲得豁免。受試者應包括目標患者——在年齡、性別、種族和合並症方面進行匹配，而不是為了顯示不切實際的良好結果而精心挑選。
需要加強對舉報人的保護，而不是破壞當前有限的保護。應澄清和加強利益衝突法規；患者倡導團體也應披露其行業背景。國會聽證會應保持平衡並強調科學投入……可以做夢，不是嗎？
圖片來源：圖 1 GMTA；圖 2 未來犯罪；圖 3 NIH，圖 4 維基共享資源上的 Madhero88，圖 5 Clay Bennett 和基督教科學箴言報，經許可。
本系列之前文章
附錄：澄清和更新
Medtronic Sprint Fidelis 是在 PMA 加速審查流程而不是 510(k) 流程下獲得批准的。
然而，儘管它不是 510(k) 審查，但 FDA 的這次審查是類似的。事實上，根據 FDA 器械和放射健康中心科學副主任威廉·梅塞爾博士的說法，這款 Medtronic 心臟復律除顫器 (ICD) 導線於 2004 年獲得 FDA 批准，“基於臺架測試，但沒有人體臨床資料。”梅塞爾博士進一步評論說，“美敦力公司未能注意到 [小型前瞻性上市後] 研究——包括少於 100 名患者，隨訪 2 年——其功效嚴重不足，甚至無法檢測到 Fidelis 的中度骨折率增加……”
今天，司法部宣佈，美敦力公司已同意向美國支付 2350 萬美元，以解決有關其違反《虛假索賠法》的指控，即透過將與上市後研究和器械註冊相關的醫生付款作為回扣，誘使醫生植入該公司的起搏器和除顫器，司法部今天宣佈。美敦力公司在民事和解中沒有承認不當行為。