本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
就在上週，我提到禮來公司作為其重磅藥物批准的條件，被要求進行希格瑞思的上市後研究。昨天，禮來公司意外宣佈將希格瑞思撤出市場。這並非由於不良事件或副作用，而是完全由於這樣一項上市後研究的結果。
希格瑞思，通用名為重組啟用蛋白C或活化 Drotrecogin alfa，於 2001 年獲得 FDA 批准（以平票透過），並於 2002 年獲得歐洲藥品管理局批准，用於治療嚴重膿毒症。
希格瑞思不是抗生素。它是一種抗凝血劑，類似於人體自身的啟用蛋白C。許多膿毒症治療方案背後的理論是，膿毒症患者的終末器官損傷很大程度上是由於微小的血栓，而實驗性藥物可以預防這種組織損傷。具體的行動部位仍不清楚。奇怪的是，在晚期膿毒症中，彌散性血管內凝血 (DIC) 的可怕併發症是出血，因為正常凝血所需的蛋白質被消耗殆盡。然而，抗凝血劑似乎對治療膿毒症有益。正如您可能預料到的，出血是希格瑞思的主要副作用。
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希格瑞思的每個療程費用約為 8,000 美元。對於禮來公司來說，一個意外的收穫是，醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 批准希格瑞思“作為第一個也是唯一一個被授予新技術地位的醫療產品，因為它為患有危及生命的嚴重膿毒症的醫療保險患者提供了實質性的治療改善，”為醫院提供該藥物的報銷。數學模型顯示 希格瑞思具有成本效益——但僅適用於病情非常嚴重的年輕患者（定義為 APACHE II 疾病嚴重程度評分 > 25）。然而，“當考慮 FDA 對有效性的估計時，治療 APACHE II 評分 24 或更低的患者的成本效益提高到每獲得一年壽命 575,054 美元。” 您可以隨意擺弄數字，這真是太神奇了。
希格瑞思的使用僅適用於患有嚴重膿毒症和兩個器官系統衰竭的患者——因此患者的預期死亡率約為 40%。
在第一項希格瑞思研究“PROWESS”中，發現死亡率略有下降，尤其是在病情較重的患者中。有出血風險是其使用的主要禁忌症。隨後的研究並未證實相同的益處幅度，促使對膿毒性休克中的希格瑞思進行上市後研究。由於“PROWESS-SHOCK”研究表明希格瑞思未達到預期的 28 天全因死亡率降低，禮來公司停止了其旗艦藥物的生產。
背景
“膿毒症”描述了一種沿嚴重程度譜發展的綜合徵
膿毒症綜合徵的定義非常明確，包括已記錄的感染加上兩個全身炎症反應綜合徵 (SIRS) 的異常跡象
體溫 >38.5ºC 或 <35ºC
心率 >90 次/分鐘
呼吸頻率 >20 次/分鐘或 PaCO2 <32 mmHg
WBC >12,000 個細胞/mm3，<4000 個細胞/mm3，或 >10% 未成熟（桿狀）細胞
SIRS 不僅見於感染，也常見於外傷和胰腺炎。
嚴重膿毒症更糟，還需要器官功能障礙的存在
皮膚出現花斑
毛細血管再充盈需要三秒或更長時間
尿量 <0.5 mL/kg 至少一小時，或腎臟替代療法
乳酸 >2 mmol/L
精神狀態突變
腦電圖 (EEG) 異常結果
血小板計數 <100,000 個血小板/mL
彌散性血管內凝血
急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS)
心臟功能障礙（即，左心室收縮功能障礙），由超聲心動圖或直接測量心指數定義
進一步發展為膿毒性休克，除了液體復甦外，還需要血壓不足或需要升壓藥，即支援血壓的藥物。膿毒症的預測死亡率很高，“從 SIRS、膿毒症、嚴重膿毒症和膿毒性休克，死亡率呈階梯式增加：分別為 7%、16%、20% 和 46%。”
為什麼要關心？膿毒性休克的面孔
視角
在 1995 年至 2005 年間，我作為我所在機構的主要研究者參與了許多主要的膿毒症方案研究——輝瑞、 Knoll、諾華、 Chiron 和禮來公司的研究。
如上所述，每項試驗都有嚴格的患者參與納入和排除標準。此外，患者必須在入院後 24-48 小時內被識別並開始使用研究藥物。由於標準非常苛刻，每個中心每月的目標入組人數為一到兩名患者，或大約 18-24 個月才能累積到所需的患者人數。
而且這些膿毒症試驗均未顯示與標準護理相結合的安慰劑相比，研究藥物的使用具有統計學上可證明的益處。具有諷刺意味的是，部分原因似乎是這些失敗是由於每項試驗的入組速度緩慢。似乎在入組期間支援性護理的進步導致患者病情得到足夠的改善，從而消除了活性研究藥物組和安慰劑組之間任何明顯的差異。在我的醫院，正如預期的那樣，我們從這個特定患者群體的 40% 死亡率開始。然而，我們的死亡率迅速降至 ~10%——不是因為這些藥物中的任何一種有效，甚至在某些時期也不是因為其他重大進展，而是因為我們的支援性護理得到了改善。（事實上，一項研究的醫療主管表示，如果他之前知道我們的死亡率如此之低，他將不會將我們的中心納入研究，因為這會歪曲他們的資料，並且在統計學上不可能顯示出對他們藥物的反應）。我們在譜系中更早地識別出膿毒症患者，並對他們進行了更積極的治療，在許多情況下預防了終末器官損傷，例如腎功能衰竭。但是，我們都期望有些患者會死亡，但他們沒有死亡，我們認為這是藥物的結果。
禮來公司受到了指責——我相信這是理所當然的——因為它令人難以置信的激進和成功的營銷活動以及將其自身融入實踐指南。他們提供了一筆“180 萬美元的贈款，用於成立重症監護中價值觀、倫理和配給 (VERICC) 工作組，據稱是為了解決重症監護病房配給引起的倫理問題。最後，成立了倖存膿毒症運動，理論上是為了提高人們對嚴重膿毒症的認識，並推動制定治療指南。” 關注配給的策略導致他們與生物倫理學家和院士合作，利用他們作為關鍵意見領袖來激發人們對其藥物的熱情。
FDA 和上市後研究
FDA 有權要求將上市後研究作為藥物批准的條件。這通常適用於獲得加速批准的藥物，正如危及生命的適應症的藥物通常所做的那樣。這也發生在基於替代終點（如 HIV 藥物（例如，CD4 計數升高，反映免疫力提高）而不是已證實的生存率）獲得批准的療法中。根據監察長辦公室的資料，從 1990 年到 2004 年，“獲得批准的新藥申請中有 48%...至少涉及一項上市後研究承諾。” 然而，這種權力並沒有牙齒，因為 FDA 沒有相應的能力來懲罰未能完成商定研究的製藥公司贊助商。在 2006 年的一份相當嚴厲的報告中，OIG 指出，即使贊助商提交了報告，它們也經常未經 FDA 驗證，FDA 聲稱它缺乏足夠的資源來提供這種監督。在 2009 年的指導草案中，FDA 被授予對違規行為處以適度經濟處罰的權力。
上市後藥物研究對於老年患者也至關重要，老年患者通常被排除在 1-3 期臨床試驗之外，因此在該藥物獲得 FDA 批准之前，該人群的真實世界經驗很少。
上市後藥物撤回有時是由於不良事件或安全問題；希格瑞思因缺乏療效而被撤回相當不尋常。另一個備受矚目的案例是阿瓦斯汀，FDA 和 EMEA 都希望限制其使用，同樣是由於在改善某些癌症的生存率方面缺乏療效。
有時，只有劑量建議被更改，例如干擾素 alfa-2b 的情況，最初建議用於治療丙型肝炎的六個月療程。隨後，十二個月的療程被證明更有效。
由於在批准後發現了嚴重的副作用，許多藥物已被撤回。正如上一篇文章中關於試驗階段的解釋，大多數研究中參與的患者人數不足以檢測到僅偶爾發生的嚴重副作用。因此，在藥物廣泛使用後，可能會發現嚴重問題，然後該藥物將被撤回或受到嚴格限制。例如沙利度胺、替馬沙星 (Omniflox) 和抗糖尿病藥物曲格列酮 (Rezulin)。
經驗教訓
這裡有一些重要的教訓。首先，上市後研究具有價值，FDA 應更嚴格地執行其對上市後研究的要求，作為藥物批准的條件。臨床試驗僅涉及少量患者，通常在受控（而非真實世界）條件下進行；重要的是在更廣泛的人群中，尤其是在更真實的世界條件下（例如，服用多種藥物的老年患者）測試藥物的療效和安全性。
其次，也是令人嚴重關切的是，正如一些醫生指出的那樣，這進一步打擊了對開發膿毒症治療方法感興趣的製藥公司。試驗成本極高且勞動密集。而且，對於抗生素而言，成功的膿毒症藥物只會短期使用，因此不太可能像另一種“me-too”生活方式藥物或慢性病藥物那樣有利可圖。
因此，上市後研究形成了一種“進退兩難”或“第 22 條軍規”的情況。一方面，它們對於發現不經常發生的副作用是必要的，但另一方面，它們對相關的製藥贊助商以及對嚴重但短暫的疾病的未來研究構成巨大風險。