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您為了幫助診斷一系列令人困惑的症狀而進行了基因組或外顯子組（蛋白質編碼部分）測序，結果發現了一些完全不相關且出乎意料的東西——所謂的“意外發現”。
當然，驚喜在醫學中並不新鮮。“意外發現”一詞來自“意外瘤”，該詞於1995年被創造出來，用來描述在掃描檢查其他疾病時發現的腎上腺腫瘤。我也有一個——我的闌尾CT掃描顯示我的肝臟有多囊。一個朋友的情況更糟糕。她自願參加一項阿爾茨海默病影像試驗作為對照組，結果她的掃描顯示有兩個腦動脈瘤！
遺傳學家長期以來一直預計臨床（外顯子組或基因組）測序會產生大量的意外發現。來自貝勒醫學院、NHGRI和其他機構的研究人員在去年秋天的美國人類遺傳學會年會上描述了幾個案例。我最喜歡的案例是：
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- 一個男孩為了更好地診斷髮育遲緩、智力障礙和癲癇綜合徵而進行了基因組測序。研究人員發現了馬凡綜合徵的主動脈減弱，給男孩使用了臨床試驗中的一種再利用藥物，現在他情況良好。
- 一個家庭中有多名成員進行基因組測序以評估心臟病，結果發現他們的“書寫痙攣”是肌陣攣肌張力障礙，一種神經肌肉疾病。
- 一名男子在一項研究動脈粥樣硬化的研究中進行了基因組測序，得知他有一個耳聾突變。儘管他聲稱聽力正常，但進一步的測試表明他確實聽力有問題——他長期以來適應得太好了，以至於他不知道自己失去了一種感覺。
為了給臨床醫生提供披露醫療意外發現的指導，美國醫學遺傳學和基因組學學院於3月21日釋出了備受期待的建議，以啟動年會。
最重要的幾點在27頁檔案的末尾，特別是需要測試的疾病表格。雖然報告非常清楚，但隨附的新聞稿使用了一些模糊的定義，這些定義在簡化遺傳學時經常出現。從遺傳諮詢和編寫教科書的經驗來看，我知道某些術語的誤用會造成混淆。（例如用“遺傳密碼”代替“DNA序列”，以及將“攜帶者”代替“症狀前”，而傳統的“攜帶者”是指具有一個隱性等位基因，沒有相應的疾病或性狀的人。）彙總新聞稿的新聞聚合器可能會忽略這些細微之處。
因此，這裡有我從報告中提取的12個要點。
1. 進行臨床測序的實驗室應測試57個基因中經過充分研究的突變，這些突變會導致或理論上可能導致疾病。這些突變相當常見，儘管在罕見疾病中如此——我僅在本週就遇到了3名患者。大多數是“可操作的”，有些甚至是救命的。例如，某些心臟病和惡性高熱症會導致一個人在服用某種藥物時突然死亡，這是第一個（也是最後一個）症狀。這是一件好事要知道。
2. 從患者的角度來看，這57個基因的列表並不真正意味著57種疾病。腫瘤/癌症綜合徵佔57箇中的25個，心血管問題佔23個，而七個基因中的突變會導致馬凡綜合徵和相關綜合徵。加上兩個單獨的疾病（一種埃勒斯-當洛斯綜合徵和惡性高熱症），這個列表對患者來說可以簡化為5個。
3. 在進行臨床測序的人中，預計有1-2%的人會攜帶57種突變中的一種。從技術上講，這些不是意外發現，因為它們不是像我的囊性肝臟那樣偶然發現的——實驗室正在尋找它們。但這沒關係。只是語義上的問題。
4. 我們不知道這57種變異在為了評估症狀而進行臨床測序的家庭中可能會導致疾病，是否也會在其他人中導致疾病。由於其他基因和環境的影響，在一個人中導致疾病的突變可能不會在另一個人中導致疾病。
5. 臨床測序不是某些直接面向消費者（DTC）公司提供的測試型別。目前，例如，23andMe的99美元測試針對247種疾病和性狀，包括基於症狀、家族史或新生兒篩查的診斷工作流程中已經包含的攜帶者測試；以及基於可能或可能無法預測送檢者任何情況的遺傳標記（SNP）模式的風險，原因是送檢者和測試所依據的研究之間存在人口差異。DTC測試在其目前的形態中是提供資訊的，而不是診斷性的。
6. 患者及其家人將無法“選擇不”瞭解這57種重要資訊，除非他們拒絕臨床測序。“警示義務”勝過患者自主權。
7. 孩子們也算在內，這與先例相反。亨廷頓舞蹈症在這裡設定了模式——通常不對18歲以下患有受影響父母的人進行測試，以檢視他們是否會在20年後患上HD，因為沒有治療方法。但對於臨床測序指南，告知父母甚至孩子是可以的，因為許多疾病可以透過生活方式的選擇來預防、治療或降低風險，即使像癌症這樣的疾病可能在很多年後才會開始。
8. 陰性結果並不能保證健康。我想到了布魯斯·斯普林斯汀的《57個頻道（什麼都沒有）》。在57項測試中一無所獲並不意味著您健康或將保持健康。例如，BRCA基因正常的人仍然可能因為其他基因出錯而患上乳腺癌。而且測序無法發現缺失、額外或移動的DNA；不尋常的突變；或潛伏在測序覆蓋率較低的基因組區域中的突變。（請參閱“產前測試之戰”）
9. 遺傳諮詢。臨床醫生應在測試之前和之後提供遺傳諮詢或轉診。為了提供幫助，ACMG很快將釋出臨床測序的知情同意指南。但是，受訓醫生在遺傳學和基因組學方面仍然接受的培訓很少。
10. 基因檢測和測序正朝著碰撞的方向發展，來自患者的突變資料庫正向健康人群向DTC公司傳送樣本的快速增長資料庫靠攏。（23andMe預計到年底將收到一百萬份樣本。）但我認為，這種融合將對每個人都有好處。有了所有這些資料，幾年後我們將知道人類基因組中逐點的變異實際上意味著什麼。
11. 價格正在推動臨床測序。進行整個外顯子組測序比測序一個“大塊頭”基因及其所有已知突變已經更便宜了。
如果亞馬遜以一本書的價格向您提供十二本書，您會接受嗎？
12. 最後，在建議的末尾出現了一些有趣的術語，這些術語捕捉到了我長期以來注意到的，對測序及其愛好者持更加猶豫態度的人們之間的脫節：“遺傳經驗主義者”與“遺傳自由主義者”。
我一直是經驗主義者，反對在資訊可能含糊不清時進行基因檢測，因為我們還不夠了解。洛克菲勒大學的 Yuval Itan 和同事在本週的《美國國家科學院院刊》上發表的一份報告中，在提供這種所需的背景方面邁出了重要一步。他們引入了人類基因連線組，這是一種計算方式，可以梳理基因與基因之間的相互作用，這對於理解基因組資訊至關重要。一個基因的突變是否可以防止另一個基因突變？想象一下，在研究人員發現您也有保護性變異之前，您發現自己患阿爾茨海默病的風險增加了3倍？
我仍然擔心對檢測採取過於隨意的態度——例如敦促人們在聖誕節贈送唾液試劑盒——可能會產生像伍迪·艾倫一樣的疑病症患者群體，他們會過度利用醫療保健系統並進行太多並非沒有風險的測試。其他人會受到虛假的安慰。
我們遺傳經驗主義者希望有證據表明檢測結果是有益的，即“不會造成傷害”。對於所有基因檢測，這一點仍然未知。
相反，“遺傳自由主義者”認為每個人都有權瞭解一切。從對我部落格文章的回應、23andMe網站上的證詞，以及人們進行外顯子組/基因組測序的流行文章和書籍來看，遺傳自由主義者似乎遠遠多於遺傳經驗主義者。或者至少他們更願意發聲。
關於臨床DNA測序的新指南為處理我們的基因組告訴我們的資訊提供了一個起點，首先側重於我們可以採取行動的啟示，在訓練有素的醫療專業人員的照料下進行。因此，當像宿舍冰箱大小的裝置在普通內科醫生的辦公室裡對患者的DNA進行測序並輸出風險、診斷和建議的行動方案時，我們將能夠充分利用我們基因組中的資訊。