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研究表明，智力來源於神經元以外的腦細胞
一個神經科學家團隊將人類腦細胞移植到小鼠的大腦中，發現這些齧齒動物的學習和記憶能力遠遠超過了普通小鼠。值得注意的是，移植的細胞不是神經元，而是稱為神經膠質細胞的腦細胞型別，它們無法進行電訊號傳遞。新的發現表明，大腦中的資訊處理不僅僅侷限於神經元之間的電訊號傳遞機制。
這些實驗的動機是為了瞭解神經膠質細胞的功能，並測試一個引人入勝的可能性，即非電性腦細胞可能有助於資訊處理、認知能力，甚至可能有助於人類大腦無與倫比的認知能力，這種能力遠遠超過其他任何動物。
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當前關於大腦如何在細胞水平上運作的思考，基於一個多世紀前由偉大的西班牙神經解剖學家和諾貝爾獎獲得者拉蒙·伊·卡哈爾建立的基礎，他提出了“神經元學說”。該學說指出，神經系統中所有的資訊處理和傳輸都是透過神經元中以單方向傳遞的電訊號進行的，透過神經元樹突上的突觸進入，然後以高速電脈衝的形式透過神經元的線狀軸突傳出，刺激電路中的下一個神經元，透過稱為突觸的緊密接觸點進行傳遞。關於大腦如何接收感覺輸入、執行計算分析、產生思想、情感和行為的所有思考，都基於神經元學說。
缺乏神經元任何典型特徵（樹突、突觸或軸突）的神經膠質細胞可能有助於資訊處理和認知的可能性，遠遠超出了傳統思維。神經膠質細胞被認為是物理和生理上支援神經元，並對神經元疾病和損傷作出反應的細胞。然而，近年來，一些神經科學家開始懷疑，這些神經元支援功能，以及其他尚未被充分理解的神經膠質生物學方面，是否可能參與學習、記憶和其他認知功能。
人類神經膠質細胞是不同的
神經科學家麥肯·內德加德用顯微鏡觀察一種稱為星形膠質細胞的神經膠質細胞時，被一個奇特的觀察結果所震驚。“史蒂夫[戈德曼]和我在多年前培養人類腦細胞時注意到，培養的星形膠質細胞比從齧齒動物大腦製備的[星形膠質細胞]培養物大得多，”她回憶起這些人鼠移植實驗的靈感時刻。內德加德是神經元-膠質細胞相互作用研究的先驅，她與神經幹細胞專家史蒂文·戈德曼一起工作。他們都是羅切斯特大學醫學中心轉化醫學中心的成員。“人類神經膠質細胞，特別是星形膠質細胞，與齧齒動物的神經膠質細胞有很大不同，”戈德曼解釋說。“人類星形膠質細胞更大，形態也更多樣，這些特徵伴隨著人類大腦的進化。”
研究人員觀察到，人類星形膠質細胞的體積是齧齒動物星形膠質細胞的20倍。這遠遠大於人類神經元相對於齧齒動物神經元尺寸的成比例增加。人類星形膠質細胞看起來也不同——人類星形膠質細胞的形狀要複雜得多。一些人類星形膠質細胞延伸出細胞突起，這些突起深入穿透大腦皮層的幾個灰質層，這在小鼠大腦中是看不到的。阿根廷神經解剖學家豪爾赫·科倫坡沒有參與這項新研究，他曾在2004年報告說，具有這種深層穿透細胞過程的星形膠質細胞不僅在小鼠大腦中缺失，而且是靈長類動物大腦所獨有的。事實上，馬德里卡哈爾研究所的神經科學家阿方索·阿拉克說，動物和人類星形膠質細胞之間的這種差異並沒有逃過拉蒙·伊·卡哈爾的注意，但這種解剖學上的好奇心已被拋進歷史的垃圾堆，在所有現代教科書中都沒有提及。
“也許我們人類的一部分就存在於星形膠質細胞中，”阿拉克推測道。人類大腦中星形膠質細胞的數量和複雜性的增加，對人類和靈長類動物大腦體積的大幅增加的貢獻比神經元更大。“在人類大腦的進化過程中，其體積相對於其祖先靈長類動物擴大了約 300%；相比之下，估計神經元的數量僅比其他靈長類動物高出 25%，”阿拉克說。相比之下，小鼠和人類大腦中的神經元並沒有太大的不同。星形膠質細胞如何促進人類腦力的飛躍？如此巨大的星形膠質細胞跨越大量的神經元和數百萬的突觸，可能為神經網路增加另一個整合水平。“星形膠質細胞‘網路’”，科倫坡說，可以提供資訊處理的“潛在非神經元維度”，其中膠質細胞將神經元和突觸耦合到功能集合中。透過調節神經元進行突觸通訊所依賴的離子和神經遞質的濃度，膠質細胞可以改變資訊在神經網路中的傳輸。巨大的人類星形膠質細胞提供的更大的影響範圍可能為人類提供更高程度的整合。“一個人類星形膠質細胞包含 200 萬個突觸，而齧齒動物只有 10 萬個，”內德加德說。
人類星形膠質細胞不僅以其體積大而著稱，而且還以其卓越的高速通訊而著稱。星形膠質細胞不產生電訊號，而是使用神經遞質與其他星形膠質細胞和神經元進行通訊。星形膠質細胞內部的訊號通常由快速的鈣離子波攜帶，這些鈣離子波對細胞膜上受體的神經遞質刺激做出反應。內德加德和她的同事發現，這些鈣訊號波在人類星形膠質細胞中的傳播速度比在小鼠星形膠質細胞中快 3 倍。
用人/鼠嵌合體檢驗假設
用人類星形膠質細胞取代小鼠大腦中大量星形膠質細胞的實驗，可能是檢驗該理論的理想“思想實驗”，但這種方法的實用性令人望而卻步。在小鼠大腦中，細胞環境和生長因子的混合物與人類大腦中的不同，人類星形膠質細胞是否會保持其獨特的特性？星形膠質細胞不僅會保留其人類特性，還會正確地整合到神經網路中，還是會瘋狂生長，破壞小鼠大腦或形成腫瘤？來自加州大學洛杉磯分校大腦研究所的教授、學習和記憶專家、該研究的合著者之一阿爾西諾·席爾瓦對結果感到驚訝。“這是一個非常令人驚訝和意想不到的發現，”他說。“有可能用人類星形膠質細胞取代小鼠星形膠質細胞，不僅可以獲得一隻活的小鼠，而且[獲得]一隻比正常小鼠學習和記憶能力更強的小鼠。”
研究人員分離出人類神經膠質祖細胞（在成熟為星形膠質細胞之前的早期發育階段的細胞），並用熒光蛋白標記它們，以便可以明確地識別移植的細胞。然後，將這些細胞的懸浮液在麻醉下注射到新生小鼠的前腦中。在 2 周至 20 個月後的腦部檢查顯示，成熟的人類星形膠質細胞顯然已經正確地插入到齧齒動物的大腦中，同時保持了其獨特的人類尺寸和形狀，包括像在人類大腦中一樣，將其長而彎曲的細胞突起深入穿過皮層灰質層。
進一步的測試表明，這些移植的星形膠質細胞在小鼠星形膠質細胞和其他人類星形膠質細胞之間形成了功能性通訊通道（間隙連線），使其能夠與相鄰的細胞進行通訊，並形成一個大型的細胞間網路。接下來，研究人員測試了神經元之間的神經遞質訊號是否受到星形膠質細胞內部鈣訊號的影響。在過去的 15 年中，來自許多實驗室的研究人員發現，這種星形膠質細胞鈣訊號可以透過操縱神經遞質的釋放或吸收，或其他作用於神經元的物質，來影響神經元之間的突觸傳遞。這種對突觸傳遞的影響是顯著的，因為學習和記憶的基礎是網路中神經元之間連線的形成和斷開，這些網路編碼不同的感覺體驗。星形膠質細胞增強或減弱突觸傳遞強度的能力，為這些膠質細胞參與學習和其他認知過程提供了機會。研究人員使用電極來測量突觸產生的電壓，這是一種用於研究學習和記憶的電生理學家使用的幾種成熟測試，他們觀察到，人類星形膠質細胞增強了突觸訊號的強度；也就是說，在移植了人類星形膠質細胞的小鼠中，當突觸放電時產生的突觸後神經元中的電壓上升得更快，並且達到了更高的電壓。人類星形膠質細胞增強了小鼠大腦中的突觸連線。
長期增強作用 (LTP) 是突觸連線的廣泛研究的增強，這種增強作用是在神經元反覆受到刺激後觀察到的。這種反覆放電增強突觸連線的基本現象被認為是記憶的細胞基礎，正如學習中的重複有助於形成持久的記憶一樣。在移植了人類星形膠質細胞的小鼠中，需要更少的刺激才能導致突觸突然增加其在向突觸後神經元發出訊號時產生的電壓，並且這種放大的訊號在刺激傳遞後很久仍保持不變（LTP）。當對這些小鼠進行學習和記憶的標準化行為測試時，移植了人類星形膠質細胞的小鼠的表現優於作為對照的其他小鼠注射了星形膠質細胞的小鼠。
這改變了一切
斯坦福大學醫學院普利策教授、LTP 專家羅伯特·馬倫卡在評論該報告時說，“通過幾種不同的機制，星形膠質細胞的數量和/或特性的差異可能確實會導致人類相對於其他物種具有更強的智力。這項工作是探索這種可能性的重要第一步。”
科倫坡指出，在治療帕金森病的實驗性細胞移植實驗中，發現移植細胞釋放的物質有助於治療效果，而細胞本身並不一定需要整合到功能連線中。在目前的研究中，內德加德及其同事發現，移植後星形膠質細胞釋放的一種物質（TNFα）增加，而用藥物對抗TNFα則消除了這些嵌合小鼠在學習測試和LTP反應方面的增強表現。馬倫卡和斯特爾瓦根之前的研究表明，TNFα可以增強小鼠的突觸傳遞。內德加德及其同事認為，人類星形膠質細胞可以透過多種機制增強學習能力，並且細胞正確地插入了小鼠組織。“星形膠質細胞和神經元之間存在精心編排的突觸訊號傳遞舞蹈，我發現人類星形膠質細胞不僅沒有破壞突觸功能，反而增強了可塑性，這絕對令人驚歎，”席爾瓦說。
這些新發現為未來的研究提出了許多新問題，而且正如一項新的科學進展通常發生的那樣，這些問題可能會擴充套件到實驗室之外。柏林馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心的神經膠質專家赫爾穆特·凱滕曼教授也認為這是一個“真正令人驚訝的發現”，它建立在內德加德實驗室之前的一項研究基礎上，該研究表明人類星形膠質細胞比小鼠的星形膠質細胞複雜得多。“當然，人們總是會擔心倫理方面的問題，”凱滕曼觀察到。“如果人類星形膠質細胞增強了小鼠大腦的能力，那麼我們允許走多遠呢？”
然而，戈德曼指出，含有人類細胞的小鼠模型的開發能夠更好地進行實驗，以瞭解人腦的功能以及如何治療人類神經和精神疾病。“這可能會在評估人類選擇性腦部疾病的機制和潛在治療方法方面取得重大進展，因為疾病特異性的人類膠質嵌合體可能會允許評估潛在的治療策略。”他指出諸如精神分裂症之類的疾病，這些疾病似乎與人腦及其更復雜的膠質和神經元結構同時出現。這種人類疾病的細胞基礎很難在動物模型中研究。“同樣，我們已經建立了用亨廷頓病患者的人類膠質細胞嵌合的小鼠，以評估患病的人類膠質細胞對晚期亨廷頓病患者的神經精神症狀和認知退化的相對貢獻，”他說。
這篇論文標誌著一個世紀以來只關注神經元作為資訊處理和認知中唯一重要細胞的傳統觀念的轉變。“在考慮大腦如何工作時，我們需要分析和理解大腦中所有不同型別的細胞以及它們如何相互作用，”馬倫卡總結道。
神經元學說之父拉蒙·卡哈爾無疑會贊同這一點。1913年，卡哈爾寫道：“人類皮層與動物的不同之處不僅在於其包含的大量星形膠質細胞，還在於它們[在動物中]的微小以及豐富的間質膠質叢[穿透多層灰質的膠質網路]。”（神經科學家阿方索·阿拉克的翻譯）
這些結果發表在2013年3月7日出版的《細胞，幹細胞》雜誌上。