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癌症的標誌是所有癌症共有的十個基本原則。癌症標誌的第一篇和第二篇文章可以在這裡和這裡找到。
癌症的第三個標誌被定義為“逃避細胞凋亡”。細胞凋亡與細胞生長相反；它是細胞死亡。為了不受控制地分裂和生長，癌細胞不僅必須劫持正常的細胞生長途徑，還必須逃避細胞死亡途徑。事實上，這種獲得的對細胞凋亡的抵抗是所有型別癌症的特徵。但在我解釋癌細胞如何做到這一點之前，我們需要了解正常細胞中細胞死亡過程是如何發生的。
細胞凋亡程式被硬編碼到我們身體的每一個細胞中。它就像一個氰化物膠囊，如果情況需要細胞自殺，它會迅速傳遞死亡。如果細胞檢測到其 DNA 已損壞，它可以啟用細胞凋亡以將其從種群中移除。細胞凋亡，或細胞自殺，是細胞完全正常的功能。當蝌蚪變成青蛙時，也會啟用相同的細胞凋亡程式；尾部的細胞透過細胞凋亡死亡，尾巴消失。我們早期胚胎髮育中手指之間的蹼也是如此。細胞凋亡是一個極其整潔的過程；細胞膜被破壞，染色體被降解，DNA 分裂成碎片，垂死的、收縮的細胞被鄰近的細胞或巡邏的免疫細胞吞噬，不留下細胞自殺的痕跡。
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調節器和效應器
那麼，細胞凋亡在分子水平上是如何運作的呢？細胞凋亡機制可以分為兩大類：調節器和效應器。調節器負責監測細胞內部和外部環境的異常情況，以決定該細胞應該存活還是死亡。可能的異常情況包括 DNA 損傷、由致癌基因（癌基因）啟用引起的訊號失衡、缺氧或生長因子不足。
因此，細胞凋亡可以透過內在途徑發生，其中來自細胞內部的訊號啟用該過程；也可以透過外在途徑發生，其中來自細胞外部的死亡訊號被細胞接收和處理以啟用細胞凋亡。人們認為，內在細胞凋亡途徑在癌症預防中比外在途徑更重要。鑑於我們的細胞攜帶以處決者般的精確度摧毀自己的機制，這個過程受到嚴格監管也就不足為奇了。
細胞凋亡的主要調節器是屬於 Bcl-2 家族的一組蛋白質。這些蛋白質可以是促凋亡的，也可以是抗凋亡的；Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1 和 A1 蛋白作為抑制細胞凋亡的抗凋亡蛋白髮揮作用，而 Bax、Bad、Bid、Bok、Bik 和 Bak（我發誓這些名字不是編造的！*）是促凋亡蛋白，在被啟用時會觸發細胞凋亡。抗凋亡蛋白與不需要死亡的健康細胞中的促凋亡蛋白結合並使其失活。細胞凋亡調節器還包括細胞表面的死亡受體，它們與死亡訊號分子結合，作為外在細胞凋亡途徑的一部分。這類似於生長因子與生長因子受體結合並激活生長因子受體的方式，正如我之前描述的那樣，這種結合會觸發細胞凋亡的效應器。
自殺機器
細胞凋亡的任務控制中心在哪裡？許多細胞凋亡訊號通路匯聚在 mitochondria 中。Mitochondria 是漂浮在細胞內的小細胞器，並充當細胞的能量工廠。它們含有一種稱為細胞色素 c 的訊號分子，該分子與 mitochondrial 膜結合。響應於促凋亡訊號（來自促凋亡蛋白如 Bax），細胞色素 c 由 mitochondrial 釋放到細胞中，它們與一種稱為 Apaf-1 的蛋白質結合。這導致凋亡體的形成。凋亡體是一個非常美麗的結構，類似於一個帶有七根輻條的輪子。一旦形成，凋亡體就會啟用一組稱為 caspases 的蛋白質。
我們所有的細胞都包含其自身破壞的種子；這些以 caspases 的形式出現。Caspases 可以被認為是細胞的執行者。它們是在我們細胞中降解其他蛋白質的蛋白質。活性 caspases 可以在細胞內造成嚴重破壞，因此非常危險，因此它們由細胞以非活性形式產生（稱為 pro-caspases），就像一把被鞘裹住的執行者之刃。在檢測到從 mitochondria 釋放的細胞色素 c 的量增加時，刀刃就會被拔出。到目前為止，在人類基因組中已經鑑定了 13 個這樣的 caspases 基因。其中兩個 caspases 蛋白充當“看門人” caspases：caspase-8 和 caspase-9。它們是啟動子 caspases，當被細胞色素 c 釋放啟用時，它們會繼續啟用其他 caspases，從而引發不可逆轉的細胞蛋白降解。
P53：基因組的守護者
細胞如何檢測觸發細胞凋亡的必要條件？在上一篇癌症標誌文章中，我解釋了視網膜母細胞瘤蛋白在控制細胞分裂中的基本作用。請記住，視網膜母細胞瘤是細胞分裂的一個極其重要的剎車。對細胞的視網膜母細胞瘤基因的損害會釋放這個剎車，導致不受控制的細胞生長。
同樣，P53 是一種極其重要的蛋白質，被稱為“基因組的守護者”。在其眾多功能中，它負責檢測 DNA 損傷、染色體異常並阻止細胞週期以啟動修復；如果修復不可能，則會誘導細胞凋亡。P53 透過增加促凋亡蛋白 Bax 的產生來誘導細胞凋亡。Bax 刺激 mitochondria 釋放細胞色素 c，從而啟用 caspases 級聯反應，最終導致細胞自殺。P53 對於在最基本的層面上維持我們基因組的完整性至關重要。
逃避細胞凋亡
那麼，癌細胞是如何逃脫死亡的呢？最常見的方法是丟失細胞凋亡的看門人，即蛋白質 P53。超過一半的人類癌症型別具有突變或缺失的 p53 基因，導致 P53 蛋白受損或缺失。作為實現 P53 丟失的替代方案，癌細胞可以透過增加 P53 的抑制劑或沉默 P53 的啟用劑來損害 P53 的活性。之前我解釋了人乳頭瘤病毒如何產生一種稱為 E7 的蛋白質，該蛋白質與視網膜母細胞瘤結合並使其失活。
同樣，另一種由人乳頭瘤病毒產生的蛋白質 E6 與 P53 結合並使其失活。因此，這兩種致癌蛋白質 E6 和 E7（癌蛋白）會停用兩個重要的看門人，即視網膜母細胞瘤和 P53，它們控制細胞分裂和細胞死亡；結果是反覆不受控制的細胞分裂，表現為疣，與癌症的發生密切相關。癌細胞還可以產生過量的抗凋亡蛋白，如 Bcl-2、Bcl-XL 等。它們可以減少促凋亡蛋白（如 Bax 和 Bak）的產生。它們可以繞過外在死亡受體細胞凋亡途徑。
高度侵襲性癌症通常同時具有視網膜母細胞瘤和 P53 突變，這不足為奇。因此，這些快速生長的腫瘤具有極低的細胞凋亡水平和極高的細胞分裂水平。就像解除達摩克利斯之劍一樣，癌細胞可以使死亡機制失活；因此，癌細胞逃避細胞凋亡代表對極其重要的抗癌防禦機制的關鍵違反。
下次...”無限的複製潛力“
*以防你好奇，Bcl-2 家族的促凋亡成員因此得名
Bax：Bcl-2 相關 X 蛋白
Bad：Bcl-2 相關死亡啟動子
Bid：BH3 相互作用域死亡激動劑
Bok：Bcl-2 相關卵巢殺手
Bik：Bcl-2 相互作用殺手
Bak：Bcl-2 同源拮抗劑殺手