本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
癌症的標誌是硬編碼在我們細胞中的十種抗癌防禦機制，細胞在走向癌症的過程中必須突破這些機制。癌症的第一個標誌被定義為“生長訊號的自給自足”。這是什麼意思？在我解釋生長訊號如何與癌症的發展密切相關之前，有必要定義並理解什麼是生長因子，並解釋它們如何控制正常的細胞行為。
生長因子
簡而言之，生長因子是控制細胞增殖的物質。生長因子有很多不同的型別，但它們都有幾個共同的特徵。它們都是蛋白質，在組織中濃度很低，但具有很高的生物活性。它們負責控制細胞內的基本功能：生長、分化和存活。生長因子也不會在血液中迴圈；相反，它們在產生它們的細胞附近的區域局部發揮作用。下圖顯示了一種稱為血管內皮生長因子 (VEGF) 的生長因子。
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細胞訊號傳導
在不回顧細胞訊號傳導的一些基本知識的情況下，討論生長因子和癌症是不可能的。我們是多細胞動物，因此，我們的細胞需要相互通訊，以便它們可以協調一致地對環境做出反應。這種通訊的基礎來自一個稱為細胞訊號傳導的過程。
細胞的行為取決於其直接的周圍環境，稱為微環境。該微環境中生長因子的組合是調節細胞行為的最重要方面。所有生長因子都透過與受體結合來發揮作用。受體是細胞表面發現的蛋白質，它接收來自細胞外部的化學訊號。每種生長因子都有自己的受體；把它想象成一把鑰匙（生長因子）插入一把鎖（受體）。生長因子受體往往是“跨膜分子”；這意味著受體的一端“伸出”細胞膜進入微環境，而另一端則投射到細胞內部。透過跨越細胞膜，生長因子受體能夠將來自細胞外部（例如，微環境中存在生長因子）的訊號傳遞到細胞內部。再次回顧鎖和鑰匙的類比，把它想象成一把鑰匙，它插入一個突出穿過門框的鎖，而不是與門齊平。
生長因子與其特定受體的結合觸發細胞內的磷酸化反應。磷酸化，或向蛋白質分子新增磷酸基團，是細胞訊號傳導的重要步驟。這是因為許多蛋白質以“開”或“關”狀態存在，可以透過磷酸化進行切換。因此，磷酸化是調節其活性的關鍵步驟。將磷酸基團新增到蛋白質的酶稱為激酶；去除磷酸基團的酶稱為磷酸酶。受體蛋白的外部末端（從細胞伸出的部分）帶有生長因子結合位點；投射到細胞內部的另一端帶有激酶位點。生長因子與受體結合位點的結合啟用受體蛋白內部末端的激酶域。顧名思義，這種啟用的激酶隨後會向細胞內部的其他蛋白質新增磷酸基團，從而啟用下游更多的蛋白質，觸發訊號級聯，最終啟用產生……你猜對了，細胞生長、分化或存活的基因！下圖說明了這個過程——我在網上找不到合適的圖，所以我自己做了一個！
上面的描述是一個細胞內部發生情況的極其簡化的版本；實際上，它與其說是一個線性訊號通路，不如說是一個相互交織、錯綜複雜的訊號網路，來自許多不同通路的混雜蛋白質會相互啟用和抑制。下圖並不是要嚇唬你（！），而是讓你瞭解僅僅一個這樣的訊號通路（稱為 MAPK/Erk 通路）有多麼複雜。
變得獨立
現在我們瞭解了細胞訊號傳導背後分子機制的基礎知識，那麼在癌細胞中，這種有序的過程是如何變得如此可怕地出錯的呢？你可能已經發現，沒有生長因子的“允許”，正常細胞不能分裂。即使在培養皿中生長的正常細胞也需要從動物血清中提供的生長因子才能分裂；否則它們會進入休眠狀態並最終死亡。另一方面，癌細胞不需要這種“允許”。這種從依賴外部提供的生長因子的解放消除了癌症道路上一個非常關鍵的檢查點。
突破防禦
癌細胞是如何繞過這個檢查點的？有三種常見的策略：
首先，它們可以改變生長訊號本身的水平。通常，生長因子是由一種型別的細胞產生的，以便作用於另一種型別的細胞。然而，許多癌細胞獲得了合成和分泌自身生長因子的能力，從而刺激它們同類細胞，從而形成一個反饋迴路，其中更多的癌細胞在生長因子的影響下分裂以合成更多的生長因子，以此類推。如果鎖的鑰匙通常由看守人提供，那麼這意味著擁有自己的 DIY 鑰匙切割機，從而消除了對鎖匠的依賴。
其次，癌細胞可以調整生長因子受體本身，以便在癌細胞表面存在比正常數量更大的受體。這意味著癌細胞對通常不足以觸發細胞分裂的環境生長因子水平變得高度敏感。此外，在某些腫瘤中，生長因子受體的結構發生改變，有時缺少調節區域，這導致開關永久卡在“開”狀態。不需要鑰匙，鎖自己開啟。
最後，訊號通路的下游還有一些改變，從而繞過了對生長因子和受體的需求。例如，生長因子訊號通路的關鍵下游成分之一是一種稱為 Ras 的蛋白質。突變的 Ras 永久“開啟”。突變的 Ras 是人類癌症中最常見的基因；25% 的人類腫瘤以及高達 90% 的某些型別癌症（如胰腺癌）都存在突變的 Ras。如果牆壁不存在，為什麼還要費力去開門呢？
值得記住的是，癌細胞不能孤立地做它們所做的事情。顯然正常的旁觀者，如附近血管和結締組織的細胞，也必須在驅動癌細胞生長中發揮關鍵作用。在正常組織中，細胞被鄰居指示生長；腫瘤微環境也是如此。腫瘤不僅由癌細胞組成。腫瘤應被視為複雜的組織，其中突變的癌細胞透過誘導它們釋放生長因子來脅迫和顛覆正常的鄰居細胞。
透過這三種實現生長訊號自給自足的策略，癌細胞可以成功突破硬編碼在我們正常細胞中的十種抗癌防禦機制之一。結果是細胞能夠不受控制、不可阻擋和病態地生長——換句話說，癌細胞。
反擊
我們如何利用這些關於癌症的知識來反擊？這就是“靶向治療”這個神奇的詞發揮作用的地方。由於癌細胞劫持正常的生長因子反應通路來實現自給自足，因此我們有理由專門針對這些錯誤的通路。例如，如果生長因子受體卡在“始終開啟”狀態，就像一個永久活躍的激酶一樣，那麼找到一種特定的抑制劑來阻止這種激酶的活性將剝奪癌細胞不受控制生長所依賴的訊號。
20 世紀 90 年代發現的兩種此類藥物利用了這一原理。用於治療慢性粒細胞白血病的格列衛和用於治療乳腺癌的赫賽汀，都抑制生長因子反應通路的特定成分，以剝奪癌症的這種訊號。在本文的早些時候，我提到了 Ras 蛋白質，它在癌症中經常發生突變；目前正在努力尋找能夠抑制 Ras 的小分子。靶向癌症治療的激動人心的時代就在眼前，因為我們對癌症的發生有了更深入的瞭解。
這是我將要撰寫的關於癌症標誌系列文章的第一篇。本系列基於羅伯特·溫伯格（Robert Weinberg）和道格拉斯·哈納漢（Douglas Hanahan）在《細胞》雜誌上發表的兩篇評論文章。這兩篇文章都是開放獲取的，您可以從這裡和這裡下載。作者將癌症簡化為十個基本原理，每個癌細胞都具有這些原理。細胞生物學中的這十個變化中的每一個都代表著對我們正常細胞和組織中固有的抗癌防禦機制的成功突破。這些多重防禦機制是我們不會在出生後幾小時內，甚至在受孕後就患上癌症的原因！
下次…“對抑制生長訊號的不敏感性”
本文最初發表在Know The Cosmos網站上。
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