“基因驅動”和 CRISPR 可能徹底變革生態系統管理

本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點

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作者注：透過這篇客座部落格文章，我們希望分享一種創新方法的關鍵特徵，該方法用於對野生種群進行高精度基因組編輯，由我們在Wyss研究所、哈佛醫學院和哈佛公共衛生學院的團隊概述。我們對擬議方法的技術描述今天發表在eLife期刊上，而一篇關於監管和治理的配套文章今天發表在《科學》雜誌上。我們旨在在任何具體實施之前就介紹這項技術——，以便開始一場公眾對話，討論我們如何共同探索負責任地開發和使用它的方法，從而為了人類和環境的福祉。

基因組工程技術徹底改變了遺傳學、生物技術和醫學研究。我們可能很快就能改變的不僅是馴養物種，還有整個野生種群和生態系統。我們何時、為何以及如何使用這些新方法來重塑我們的環境？

故事始於一項新技術，該技術使許多不同生物體中的基因精確編輯比以往任何時候都更加容易。所謂的“CRISPR”系統自然地透過儲存病毒 DNA 序列片段並切割任何與該片段完全匹配的序列來保護細菌免受病毒侵害。透過更改片段並將更改後的系統傳遞到其他生物體中，我們可以切割任何給定的基因。如果我們還提供細胞可用於修復損傷的 DNA 序列，它將整合這種新的 DNA，從而精確編輯基因組。如果在產生卵子或精子的細胞中進行，這些改變將遺傳給後代。由於大多數改變後的性狀不會改善，甚至可能會降低生物體的生存和繁殖能力，因此它們通常無法在野生種群中傳播。

基因驅動

基因有時可以獲得不依賴於生物體的適應性優勢。在有性生殖物種中，大多數基因有 50% 的機會被每個後代遺傳。但是，自然界中的許多基因已經進化出超越這種機率的方法：透過超過一半的時間被傳遞，它們獲得了進化優勢。這可以使最初存在於單個個體中的偏向遺傳的“基因驅動”經過許多代傳播，直到它存在於種群的所有成員中。

一種基因驅動透過將自身複製到以前缺乏它的染色體上來影響遺傳。當生物體僅從一個親本遺傳到這種基因驅動時，它會在來自另一個親本的染色體上進行切割，迫使細胞在修復損傷時複製偏向遺傳的基因驅動以及任何相鄰基因（參見下圖和下面的更多詳細資訊）。

現在想象一下，我們想要編輯一個特定的基因——例如，控制蚊子對瘧疾免疫反應的基因。我們可以製造一種蚊子，其中包含該基因的編輯版本，並將 CRISPR 系統插入到它旁邊，以及一個指導 CRISPR 切割原始基因（但不是編輯後的基因）的片段。當我們改變後的蚊子與野生蚊子交配時，後代將遺傳一個編輯後的副本和一個正常的副本。然後，CRISPR 將切割正常的副本，細胞將嘗試透過複製編輯後的版本和 CRISPR 系統來修復切割。後代現在將擁有編輯後的版本和 CRISPR 的兩個副本。

這種昆蟲將與其他昆蟲交配，在這些昆蟲中，將正常基因轉化為編輯基因的相同過程將重複進行。經過足夠的世代，CRISPR 將把編輯後的基因傳播到整個蚊子種群——而這才是關鍵——即使編輯後的基因降低了每隻蚊子繁殖的機率。

由於 CRISPR 可以被定向切割基本上任何基因的精確位置，並且在我們測試過的每種生物體中都有效，因此 CRISPR 基因驅動可能使我們能夠透過許多有性生殖種群傳播幾乎任何型別的基因組改變。我們在今天發表在eLife 期刊上的一篇論文中詳細描述了這種可能性。

由於 CRISPR 本身非常精確，我們可以設想許多安全措施。可以透過釋出具有更新版本的變化的新驅動來逆轉改變。這實際上是一個基因組改變的慢動作“撤消”按鈕，並且可以對任何型別的變化起作用。同樣，只有具有 CRISPR 靶向序列的種群才能被驅動改變，這可能使我們能夠針對具有獨特序列的亞種群。這也意味著有意改變另一個驅動所需的序列可以提供針對它的保護，使我們能夠使種群對特定的驅動及其相關的變化免疫。

侷限性

基因驅動可以做什麼是有根本限制的。首先，它們在任何情況下都不能影響完全無性繁殖的物種，因為沒有遺傳偏向。病毒和細菌不易感，而許多植物、真菌和一些動物將具有抗性，因為它們經常在沒有性行為的情況下繁殖。

其次，基因驅動只能進行臨時性改變。我們可以使用它們來傳播我們認為理想的性狀，即使這些性狀對每個生物體都是有害的，但如果我們給自然選擇足夠長的時間，自然選擇最終會撤消我們最好的努力。

第三也是最重要的是，基因驅動需要許多代才能傳播。我們可以在幾年內改變快速繁殖的昆蟲的整個種群——具體取決於我們釋放的數量——但對於長壽命的生物體來說，這將需要數十年或數個世紀。這就是為什麼基因驅動在沒有數個世紀的情況下無法影響人類種群的原因。它們也很容易透過基因組測序檢測到，並且無法在交配選擇受到人為控制的種群中意外傳播，這極大地限制了它們影響作物和馴養物種的潛力。

意義

透過改變野生種群來管理生態系統的能力將對我們與自然的關係產生深遠的影響。選擇性育種和基因組工程在許多方面定義了農業、人類生活和醫學，但由於馴養作物和動物無法在野外生存，因此對大多數生態系統的影響相對較小。藉助 CRISPR 基因驅動，我們也許能夠直接改變許多非馴養物種的性狀或影響其種群數量，這些物種構成了全球生態系統中絕大多數的關鍵參與者。鑑於生態系統完整性和活力對於人類繁榮和地球生命平衡的重要性，這些技術的可用性將帶來巨大的責任。何時何地應用這項技術以及用於什麼目的的決定將掌握在我們集體手中。

潛在應用

我們為何以及如何使用基因驅動來干預特定的生態系統？我們早期的例子或許是最引人注目的：我們可能使用基因驅動來控制瘧疾，方法是改變傳播疾病的按蚊。由於不斷發展的抗藥性，抗瘧藥物和殺蟲劑正在失去效力，而疫苗儘管進行了深入的研究和投資，但仍遙不可及。相比之下，基因驅動可能會在蚊子種群中傳播賦予瘧疾抗性的基因，而對其他物種幾乎沒有影響。或者，它們可能能夠減少甚至消除蚊子，時間足夠長以永久根除瘧原蟲。類似的策略可能適用於傳播疾病的其他生物體。

基因驅動可能透過控制對環境有害的入侵物種（如老鼠、海蟾蜍或獅子魚）的種群來直接有益於生物多樣性。與我們目前的大多數化學或生物防治方法不同，它們將專門針對目標物種，並可能完全根除入侵種群。它們還可能透過控制害蟲和逆轉雜草中的抗除草劑性來促進更可持續的農業，從而支援免耕農業。

評估

基因驅動引起的生態變化將主要歸因於特定的改變和物種，而不是 CRISPR 驅動元件。這意味著詢問我們是否應該使用基因驅動實際上沒有意義。相反，我們需要詢問考慮透過這個特定種群來驅動這種特定變化是否是一個好主意。雖然如果負責任地使用基因驅動，可能會極大地造福人類和環境，但該技術潛在的可及性引發了人們對意外影響甚至故意管理不善的風險的擔憂。在發表在《科學》雜誌上的一篇新論文中，我們專門討論了基因驅動應用的監管和風險治理，以促進負責任的使用。

最近的倫理學中的生態概念可能為分析和決策提供一個框架，該框架可以容納廣泛的道德價值觀和世界觀。

結論

使用基因驅動改變種群和生態系統的能力即將到來——但今天尚未實現。作為科學家和生物倫理學家，我們有專業義務儘早向社會通報我們工作的潛在後果。我們認為 RNA 引導基因驅動的最終發展是不可避免的，這歸功於奧斯汀·伯特的里程碑式理論工作，他十多年前首次描述了內切核酸酶基因驅動的可能用途，以及基於 CRISPR 的基因組編輯的快速發展。在與許多領域的專家進行了廣泛討論後，我們選擇發表我們的研究結果，以便為知情的公眾討論、監管審查以及建立安全開發該技術的指南提供時間。

喬治·丘奇是《大眾科學》顧問委員會的成員

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內切核酸酶基因驅動的工作原理

標準驅動將引入的基因或特定模式的基因組變化傳播到種群中。它們可能被用來驅動干擾疾病傳播的基因，例如抗瘧肽，或破壞對疾病傳播至關重要的天然基因。

抑制驅動減少目標種群中的生物體數量。自然產生的抑制驅動總是與允許物種生存的抗性元件一起發現。據信，過去驅動的出現可能已將物種一直推向滅絕，因為抗性沒有及時發展。構建抑制驅動的方法有很多種，其中一些方法的效果截然不同。它們可以用來控制對環境具有破壞性的入侵物種（如蚊子、老鼠、海蟾蜍或獅子魚）的種群，這些物種目前威脅著許多生態系統。它們甚至可能使害蟲種群對不影響其他生物體的分子具有獨特的脆弱性。

逆轉驅動撤消早期基因組變化，這些變化是由自然進化、人類插入的轉基因、早期基因驅動，甚至自然進化的突變（例如賦予害蟲和雜草農藥或除草劑抗性的突變）引起的。