本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
研究專案以一種偶然的方式發展，通常受到新穎的觀察、直覺、有益的同事和獨特的個人環境的引導。正是這種組合促使兩位心臟病學家研究肺癌細胞中的線粒體網路。
2008年，我的同事和朋友、芝加哥大學醫學教授Stephen Archer問我是否有興趣研究線粒體網路在肺癌細胞中的作用。我的第一個反應是“線粒體真的形成網路嗎？”，因為當時“線粒體”這個詞喚起了人們對分散的卵形細胞器的印象，這是電子顯微鏡的教科書式影像。
我也被我同事的要求所吸引，因為我們都是心臟病學家，因此我們研究癌細胞似乎有些不尋常。然而，正如科學研究中經常出現的情況一樣，個人動機是 Stephen 新的科研興趣背後的原因——Stephen 的表弟最近死於肺癌。
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他表弟的不幸去世以及 Stephen 對肺癌患者缺乏治療選擇的沮喪感，促使他將目前正在進行的線粒體在心血管細胞中的作用的研究擴充套件到包括對癌細胞中線粒體的研究。我們是否可以為尋找治療肺癌的新方法做出貢獻？
在過去的幾年裡，Stephen 一直專注於葡萄糖氧化在癌症中的作用，這部分受到了德國諾貝爾獎得主奧托·海因裡希·瓦爾堡 (Otto Heinrich Warburg，1883-1970) 的工作的啟發。在 20 世紀 20 年代，瓦爾堡假設癌細胞主要依靠非氧化糖酵解而不是葡萄糖氧化來滿足其能量需求。這種癌細胞的代謝特徵對於腫瘤的發展和生長至關重要。
當他檢查惡性肺癌細胞和非惡性健康上皮細胞的代謝時，Stephen 注意到線粒體的外觀存在重要差異。絕大多數癌細胞中的線粒體似乎很小且呈碎片狀，而健康的上皮細胞主要包含細長的絲狀線粒體，這些線粒體形成了完整的網路。肺癌細胞和健康肺上皮細胞之間線粒體結構的這種差異的原因和意義尚不清楚，因此是新發現的沃土。
儘管計劃的合作專案將主要關注線粒體網路結構，而不是癌細胞的線粒體代謝，我還是決定閱讀一些德語原文的瓦爾堡論文。德語曾經是 19 世紀和 20 世紀上半葉科學交流和出版的主要語言。然而，在 20 世紀後半葉，尤其是在 21 世紀，英語已成為科學事業的主要語言，即使在德國也是如此。
我對閱讀德語科學文章的懷舊之情以及我對 20 世紀 20 年代科學家如何撰寫文章的好奇心促使我下載了一些瓦爾堡的論文。我必須承認，我對所描述工作的全面性印象深刻。瓦爾堡及其合作者卡爾·波澤納和歐文·內格萊因合著的題為“Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle”（《生物化學雜誌》152，309-344 (1924)）的論文對多個器官（如上皮、結締組織、腦組織、視網膜以及各種良性和惡性腫瘤）的組織呼吸進行了全面評估。這篇 36 頁的論文包括關於腫瘤代謝性質的眾多假設、觀察和結論，這些假設、觀察和結論將啟發後代科學家。
例如，瓦爾堡在手稿末尾做出的一項觀察是，高糖酵解水平的腫瘤也與高氨產量有關，瓦爾堡將這種觀察稱為需要進一步研究的奇怪之處。研究人員至少需要 80 年才能理解解釋這種觀察的一些關鍵潛在分子機制，當時多個研究小組證明癌細胞使用氨基酸谷氨醯胺作為主要的線粒體底物，並在降解時釋放氨。
在閱讀了令人敬畏的瓦爾堡論文後，我更加熱衷於開始這項新的合作，研究癌細胞中的線粒體網路。
Peter Toth 是一位藥理學家和神經科學家，他指導 Stephen 團隊中的共聚焦顯微鏡成像核心，他利用其非凡的活細胞成像專業知識來視覺化惡性和非惡性肺細胞的線粒體網路隨時間的變化。顯微鏡資料顯示，細胞的線粒體網路具有高度動態性，不斷進行線粒體裂變（碎片化或分裂）和線粒體融合（重新連線）。然而，在任何給定時間，與健康的肺上皮或血管細胞相比，大多數癌細胞的線粒體都較小且呈碎片狀。
透過與我們實驗室的多位同事合作，我們確定與肺中發現的多種健康細胞型別相比，肺癌細胞表達更高水平的線粒體裂變蛋白 Drp-1。抑制 Drp-1 可逆轉線粒體碎片化，並將惡性癌細胞中的線粒體網路程度恢復到我們在健康非惡性細胞中觀察到的水平。同樣，線粒體融合介質 Mitofusin-2 (Mfn-2) 的過表達也增加了線粒體網路。重要的是，抑制線粒體裂變導致癌細胞的細胞週期停滯，並顯著降低了癌細胞的增殖。使用腫瘤異種移植模型的體內實驗表明，當腫瘤用 Drp-1 的藥理抑制劑治療或 Mfn-2 過表達時，腫瘤進展顯著減少。
我們的研究結果與線粒體經歷與細胞分裂週期（有絲分裂）相協調的裂變和融合週期的觀察結果一致。我們的實驗表明，靶向線粒體的有絲分裂裂變可能是阻止癌細胞增殖的一種補充方法。當我們檢查肺癌患者的腫瘤組織時，我們發現腫瘤區域的 Drp-1 水平確實明顯高於健康的肺組織。Drp-1 水平在其他形式的癌症中是否也較高，以及在這些其他腫瘤組織中靶向線粒體裂變是否同樣有益，仍然需要在未來的研究中進行檢查。
先前的研究詳細介紹了 Drp-1 在非惡性細胞中的作用，其中該蛋白似乎在細胞死亡中發揮作用。Drp-1 誘導的線粒體裂變是線粒體凋亡的特徵，短期抑制 Drp-1 實際上可以防止細胞死亡。然而，其他研究也將 Drp-1 啟用和線粒體裂變與細胞增殖聯絡起來，因為細胞週期調節因子 Cdk1/細胞週期蛋白 B 調節線粒體裂變介質 Drp-1 的活性。這表明 Drp-1 誘導的線粒體裂變具有兩個非常不同且幾乎矛盾的作用：細胞死亡和細胞生長。
在我們研究的具有高增殖性的癌細胞中，Drp-1 似乎主要充當有絲分裂裂變的介質，但很可能在其他細胞型別或環境中，Drp-1 可能與凋亡裂變的調節更密切相關。同一個蛋白質調節細胞死亡過程中的凋亡裂變和細胞增殖過程中的有絲分裂裂變這兩個看似相反的過程，這一事實可能看起來令人驚訝。然而，這也讓人想起線粒體本身在細胞中可能具有明顯矛盾的作用，既充當代謝動力源，又充當細胞死亡的啟動者。
從進化和目的論的角度來看，正在進行分裂（有絲分裂）的細胞希望將其線粒體細胞器的分裂和分佈過程協調起來。完整的線粒體網路可能難以分配給子細胞，而較小的、碎片化的（“裂變”的）線粒體可以很容易地分佈。我們的研究表明，還存在一個反向訊號，透過該訊號，停止線粒體裂變似乎也會停止細胞週期的進展。
與任何研究一樣，我們的研究也指出了許多未解答的問題，其中一些問題突出了細胞核如何與其他細胞器交流的重要性：阻止有絲分裂線粒體裂變向細胞核發出訊號並阻止細胞週期進展的具體機制是什麼？細胞如何在細胞週期中協調其他細胞器的動態？其他細胞器的動態能否在癌細胞中進行治療性靶向？
上述工作將發表在即將出版的FASEB 雜誌的一篇文章中，標題為“抑制線粒體裂變可阻止肺癌中的細胞週期程序。”作者為 Rehman 等人。
披露：這項工作由美國國立衛生研究院 (NIH) 資助。Stephen Archer 和 Jalees Rehman 已提交一項專利申請，涉及線粒體網路在細胞增殖中的治療作用。