本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
擦傷的膝蓋是兒童夏天的標誌。在眼淚被親吻拭去之後，一個歷史悠久的儀式隨之而來：噴幾下止痛噴霧，塗上一層厚厚的抗生素軟膏，貼上創可貼，然後回到社群繼續他們的成長曆程。
這種治療儀式的古老工具可能以商業消費品的形式出現，但它們深深植根於自然的化學和藥學中。
止痛噴霧？利多卡因，一種麻醉劑，其歷史可以追溯到可卡葉中的可卡因。
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抗生素軟膏？三種不同的化學物質——新黴素、多粘菌素 B 和桿菌肽——細菌製造的用於對抗其他細菌的化學物質。新黴素是在塞爾曼·瓦克斯曼的諾貝爾獎實驗室中發現的。
桿菌肽有一個更精彩的背景故事，在《科學》雜誌1945年的一篇論文中記錄了下來：它是從一個名叫瑪格麗特·特蕾西的7歲女孩的複合骨折傷口中發現的細菌中分離出來的（有時拼寫為“Tracy”——最初的作者在他們自己的出版物中並不一致）。無論拼寫如何，她的名字都與桿菌屬細菌的屬名一起永垂不朽，出現在許多“三聯抗生素”軟膏中。
事實上，如果不接觸到來自自然界的藥物，人們很難在生活中生存下去。其中最著名的也許是阿司匹林，這種鎮痛藥來源於柳樹皮中產生的一種化學物質。這種不起眼的奇蹟藥物今天仍在發現新的用途，尤其是用於預防心臟病發作，甚至在發作後立即服用可以減輕其嚴重程度。
用於緩解鼻竇充血的偽麻黃鹼？天然來源，來自麻黃屬植物。
用於降低膽固醇的他汀類藥物？來源於日本的土壤真菌。
左圖：太平洋紅豆杉的照片（Taxus brevifolia），來自維基共享資源。
用於治療乳腺癌的紫杉醇？來自太平洋西北部樹木的樹皮，但現在在實驗室製造。
美國國家癌症研究所天然產物部的兩位天然產物化學領域的大師，戴維·紐曼和戈登·克拉格，用數字說明了自然為我們提供藥物的傾向。在他們最新的（2007年）對1981年至2006年間美國食品藥品監督管理局批准的1010種藥物進行的開創性總結中，紐曼和克拉格告訴我們，有43種藥物以其在自然界中存在的形式直接上市。另一種更普遍的情況是，另外232種藥物最初是天然化學物質（通常稱為“天然產物”），但在實驗室中進行了修飾，以改善其特性：提高溶解度、抵抗代謝、減少副作用等。另外124種被認為是生物製劑，“從生物體/細胞系中分離出來的或透過生物技術手段在替代宿主中產生的肽或蛋白質”。胰島素就是這樣一種藥物。
自然界對我們藥櫃的貢獻令人震驚：天然化學物質或從天然物質改性的“半合成”化學物質佔我們藥物的27%以上。
也許更值得注意的是，這些數字不僅僅是“舊”藥物的歷史遺留。戴維·斯溫尼和賈森·安東尼在2011年7月出版的《自然評論：藥物發現》雜誌上發表了更新的分析，表明在1999年至2008年間批准的50種首創新藥中，有18種來源於天然物質。
生藥學：天然產物的研究
右圖：聖海倫火山附近的歷史地標，美國農業部植物學家亞瑟·巴克利和他的研究生在那裡首次採集了紫杉（Taxus brevifolia）進行抗癌測試。來自EMA at My Breast Cancer Journey部落格。
本週，500多位研究天然藥物化學和藥理學的科學家在聖地亞哥參加美國生藥學會年會。該學會將該領域定義為“研究天然來源的藥物、藥物物質或潛在藥物或藥物物質的物理、化學、生物化學和生物特性，以及尋找天然來源的新藥”。生藥學是藥學院直到 20 世紀 70 年代末的常見主題，因為當地藥劑師是天然藥物產品（尤其是植物）的歷史來源。一些藥房展示的裝有彩色水的優雅玻璃器皿旨在喚起這些日子。
隨著藥劑師在分發其他地方已經生產的藥物方面發揮了更大的作用，生藥學課程被嘲笑為“雜草和種子”，並開始被所有藥物化學的研究取代，然後完全被取代。一些學院繼續保留他們與過去的聯絡，例如普渡大學及其前藥物化學和生藥學系。其中一位領導者戴維·尼科爾斯因其對改變精神狀態的物質的化學研究而聞名，這些物質包括來自天然來源的大麻和致幻劑。
事實上，幾種最早為人所知的植物藥物是在宗教儀式中使用的精神活性藥物。今天，精神活性藥物研究已應用於理解諸如精神分裂症等大腦疾病。而且，根據這些化學物質的傳統精神用途，約翰霍普金斯大學的羅蘭·格里菲思小組使用蘑菇致幻劑psilocybin來探索人類靈性的基礎。
天然產物藥物發現：並非總是美好的
使用天然產物作為商業藥物來源並非沒有缺點。抗癌藥物紫杉醇或太平洋紫杉醇是天然產物藥物問題和希望的極好例證。紫杉醇是從太平洋紅豆杉的樹皮中發現的，其結構由研究三角研究所的曼蘇克·瓦尼和已故的門羅·沃爾於1971年闡明。當沃爾和瓦尼命名時，紫杉醇最初是小寫的“t”。當百時美施貴寶公司從美國國家癌症研究所獲得該化合物的許可時，他們將“大寫T”紫杉醇作為他們的品牌名稱；該藥物的通用名稱現在是紫杉醇。
左圖：我們的合作者，北卡羅來納大學格林斯伯勒分校化學和生物化學系的尼古拉斯·奧伯利斯博士和他的實驗室小組。我們的研究團隊與Mycosynthetix, Inc.的塞德里克·皮爾斯博士一起，正在從土壤和分解的植物物質中提取的絲狀真菌中分離出新型抗癌藥物。圖片由大衛·威爾遜/UNCG雜誌提供。
由於這些化學物質在自然界中通常以微量水平存在，因此將它們濃縮成藥物會導致產品根本無法溶解。為創造可溶性天然產物所做的英勇嘗試本身就存在固有的問題：紫杉醇必須溶解在一種本身會引起過敏反應的物質中，這要求腫瘤學家用強力抗組胺藥和抗炎藥對患者進行預處理。
另一個主要問題，紫杉醇再次證明，藥物的供應可能受到限制。當美國國家癌症研究所首次對其進行測試時，對這種抗癌藥物的需求需要收穫許多生長緩慢的古老紅豆杉樹。正如喬丹·古德曼和薇薇安·沃爾什在《紫杉醇的故事：在抗癌藥物的追求中的自然和政治》一書中記錄的那樣，對紫杉醇的需求不僅危及了樹木，還威脅了斑點貓頭鷹的太平洋西北部棲息地。在佛羅里達州立大學的羅伯特·霍爾頓的化學小組開發出一種五步方案，利用另一種化合物10-DAB來合成該藥物後，紫杉醇的稀缺問題才得以解決，10-DAB來自歐洲紅豆杉樹的針葉，這是一種可再生資源。這項重要觀察並進行首次半合成實驗應歸功於已故的法國化學家皮埃爾·波蒂埃。
右圖：海洋海綿，Halichondria okadai，依沙布林（Halaven；Eisai）的前體，天然產物哈利可磷酸B的來源。圖片由布里斯托大學的保羅·梅博士提供。
供應問題提出了其他關鍵問題。哥倫比亞大學的布倫特·斯托克韋爾在他的新書《追求治癒：科學與下一代藥物》中講述了一種海洋來源的化合物，這是他發現的針對抗癌藥物靶點的最有效的目標。不幸的是，該目標化合物的化學結構尚不清楚。此外，無法找到產生該化合物的生物體的原始來源。唉，一種癌症療法很可能仍然潛伏在深處。
諸如此類的挑戰導致主要的製藥公司縮減或取消了其天然產物藥物的發現和開發部門。絕大多數天然產物研究現在在學術界和研究機構進行。但是，儘管存在這些挑戰，製藥公司仍然經常會授權、修改和銷售化合物。撰寫備受推崇的部落格“管道中的情況”的製藥科學家德里克·洛最近描述了為製造新批准的乳腺癌藥物依沙布林（Halaven）而進行的非肽藥物最複雜的商業合成，依沙布林是一種來源於一種叫做哈利可磷酸B的海洋海綿的化合物。
為什麼要費心？
也許最重要的是，來自自然的藥物經常向我們揭示疾病治療的新機制。回到紫杉醇。阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的蘇珊·霍維茨與她的科學家保羅·希夫一起證明，紫杉醇會導致微管的過度聚合，微管是細胞分裂通常所需的細胞結構。用紫杉醇治療的癌細胞會因微管過度擁擠而無法控制有序的細胞分裂過程。在該化合物被發現之前，我們不知道促進微管聚合是殺死癌細胞的一種方法。此後，該領域開發了幾種具有類似作用且副作用較小的藥物。
天然產物的化學複雜性是一把雙刃劍。雖然在實驗室中製造它們具有挑戰性，但這些化合物覆蓋的“化學空間”比人造化學品更廣闊，因此通常是發現新藥的良好第一步。
即使天然產物沒有成為藥物，這些化學物質也可以成為研究基礎生物學機制的有用工具。蘑菇鵝膏菌的主要毒素α-鵝膏蕈鹼是RNA聚合酶II的高選擇性抑制劑，RNA聚合酶II是製造信使RNA所需的酶。這種蘑菇毒素被用來定義這種形式的聚合酶所使用的過程，而不是合成核糖體RNA或轉移RNA的形式。雖然在直接的人類利益方面可能不太明顯，但天然產物在生物發現的這個和其他領域得到了廣泛的應用。
所以下次有人告訴你科學對來自自然的治療方法一無所知時，拿出一管新孢黴素軟膏。來自自然的化學物質在醫學中無處不在。
我們仍在尋找更多。
參考文獻
Johnson BA, Anker H, and Meleney FL (1945) 桿菌肽：一種由枯草芽孢桿菌群成員產生的新抗生素。科學102: 376-377。
Newman DJ and Cragg GM (2007) 過去25年天然產物作為新藥來源。天然產物雜誌70: 461-477。
Swinney DC and Anthony J. (2011) 新藥是如何被發現的？自然藥物發現評論10: 507-519。
關於作者：David Kroll是一位癌症藥理學家、科學傳播者和教授，在天然產物藥物發現領域工作。作為一名科學博主超過五年，他定期在美國化學學會的《化學與工程新聞》網路 Terra Sigillata Terra Sigillata、CENtral Science、PLoS 部落格的Take As Directed 和基於科學的醫學上撰寫文章。可以在推特上找到David @davidkroll。 David擁有費城藥學院的毒理學學士學位和佛羅里達大學的藥理學和治療學博士學位。Kroll一家居住在北卡羅來納州的達勒姆。
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