本文發表在《大眾科學》的前部落格網路中，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點
許多臨床研究是由製藥公司資助的，人們普遍認為，這種基於行業的資助可能會使結果偏向於新的藥物或裝置。關於行業資金影響的這種看法背後的基本原理非常簡單。製藥公司或裝置製造商需要增加新開發的藥物或裝置的銷售額，以產生足夠的利潤。支援有利於其企業目標的研究符合他們的最佳利益。儘管這種基本原理在直覺上是合理的，但這並不一定證明行業資助會影響試驗的結果。然而，也有資料支援這樣的事實，即資金來源似乎確實與臨床試驗的結果相關。
Paul Ridker 和 Jose Torres 進行了一項這樣的研究，並於 2006 年發表在《JAMA》（美國醫學會雜誌）上。Ridker 和 Torres 分析了 2000-2005 年五年期間發表在領先的同行評審醫學期刊（《JAMA》、《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜誌》）上的隨機心血管試驗，其中一種治療策略與另一種競爭性治療策略直接比較。他們發現，67.2% 的完全由營利性組織資助的研究支援較新的治療方法，而只有 49.0% 的由非營利性組織（如非營利性基金會以及州或聯邦政府機構）資助的研究顯示結果支援較新的治療方法。對於藥物而言，這種對比更為明顯，65.5% 的行業資助研究顯示出較新治療方法的益處，而只有 39.5% 的非營利性資助研究支援較新的治療方法。
在為行業資助研究中高比例的積極發現辯護時，反覆提到的一個論點是期刊的發表偏倚。這種擔憂指的是期刊的編輯和同行評審員可能會優先考慮那些顯示新療法具有積極發現的文章。然而，Ridker 和 Torres 的分析表明，這些期刊確實發表了大量“陰性研究”，在這些研究中，新療法並不優於既定的護理標準。
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像 Ridker 和 Torres 的研究這樣的研究，認識到製藥公司為醫生提供各種獎勵以推廣新療法，以及認識到行業贊助商可能會對臨床試驗資料進行選擇性分析，以潛在地誇大某些藥物的益處，所有這些都導致人們認為行業資助可能會使結果偏向於贊助商生產的藥物或裝置。
這正是為什麼現在大多數領先的醫學期刊都要求準確描述資金來源以及研究文章作者可能擁有的任何潛在經濟利益的原因。這些披露通常在完整文章的末尾進行深入描述，但有些期刊甚至在文章的簡短摘要中指明資金來源。這使得已發表文章的讀者在評估臨床試驗的結果和結論時可以考慮資金來源和作者的潛在經濟利益。
關於資金來源的這些資訊如何影響醫生對研究資料有效性的看法，尚未得到徹底的研究。 哈佛醫學院研究員 Aaron Kesselheim 及其同事最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究可能有助於我們解決這個問題。Kesselheim 等人確定了 503 名獲得美國內科醫學委員會認證的內科醫生。這些內科醫生收到了描述三種假設藥物結果的研究摘要：降低膽固醇的 lampytinib、改善葡萄糖控制和脂質代謝的 bondaglutaraz 以及限制冠狀動脈阻塞進展的 provasinab。
值得注意的是，並非所有醫生都收到相同的三個摘要，而是收到了摘要的各種排列組合。在一些摘要中，描述的研究具有很高的研究方法嚴謹性，而其他醫生則審查了研究方法嚴謹性較低的摘要。醫生們被告知這些是假設的藥物，並且醫生們應該假設這些藥物已經獲得 FDA 的批准，這些藥物有資格獲得保險覆蓋，並且這些研究發表在信譽良好的醫學期刊上。然後，要求他們使用 1 到 7 的等級根據他們審查的摘要評估研究。例如，在 lampytinib 的情況下，他們必須回答以下問題或說明
您有多大可能開出 lampytinib？
您對作者在本摘要中關於 lampytinib 得出的結論的有效性有多大信心？
評估研究方法的總體嚴謹性
評估研究的重要性
您是否有興趣閱讀本摘要中描述的研究的完整文章？
以下是一個假設研究摘要的“方法”部分示例，該研究使用了虛構的降 LDL 膽固醇藥物 lampytinib，該摘要顯示給了一些參與的醫生
方法我們在美國 12 箇中心進行了一項隨機、雙盲、活性對照試驗，以評估 lampytinib 在患有冠心病 (CHD) 或至少 3 個 CHD 主要風險因素的患者中的療效和安全性。符合條件的患者不能耐受任何他汀類藥物，LDL 膽固醇 >160 mg/dL，HDL 膽固醇 <40 mg/dL。患者被分配每天接受 10 mg lampytinib 或 10 mg 依澤替米貝 (Zetia)，為期 36 個月。主要終點是心血管疾病的綜合終點（心血管死亡、心肌梗塞或中風）。我們還評估了第 24 周時 LDL 和 HDL 膽固醇相對於基線的變化，以及 lampytinib 的安全性和副作用情況。
這項研究被認為具有高方法學嚴謹性的原因包括它是隨機和雙盲的，在多箇中心進行，有明確定義的治療組（10 毫克 lampytinib）和對照組（10 毫克依澤替米貝），並且有“硬性”終點，如心血管死亡、心肌梗塞和中風，以及膽固醇水平。
以下是此摘要的另一個版本，其方法學嚴謹性較低，已呈現給另一部分醫生
方法我們進行了一項隨機、開放標籤對照試驗，以評估 lampytinib 在有家族性高膽固醇血癥病史且無其他醫療問題的男性中的效用。符合條件的患者不能耐受任何他汀類藥物，LDL 膽固醇 >160 mg/dL，HDL 膽固醇 <40 mg/dL。患者被分配接受 10 mg 的 lampytinib 或常規護理 4 個月。主要終點是 LDL 和 HDL 膽固醇相對於基線的變化。
該版本應被視為“低嚴謹性”的原因包括它是開放標籤的，僅與“常規護理”進行比較，而不是與明確定義的對照干預組進行比較，並且終點僅包括膽固醇水平的變化，而沒有“硬性”終點，如心肌梗塞或死亡。
除了改變所描述研究的方法學嚴謹性（高、中或低方法學嚴謹性）外，Kesselheim 等人還改變了資金來源的描述。在每個摘要的結尾，要麼 1）沒有提及資金來源，要麼 2）宣告該研究由聯邦政府的國家衛生研究院 (NIH) 資助，要麼 3）宣告該研究由行業資助。行業資金披露如下
這項研究由 [公司] 的一項贈款資助。主要作者報告擔任 [公司] 的顧問。
使用這些組合，Kesselheim 等人為每種假設藥物生成了 9 個摘要版本：3（方法學嚴謹性水平）x 3（資金披露型別）。每位參與的醫生都被隨機分配接受每種假設藥物的九個摘要版本之一。這將允許確定披露宣告是否會對醫生對研究強度的看法產生影響。在接受調查的醫生中，有 269 名醫生做出了回應。Kesselheim 等人評估了受訪者的評分，並使用統計模型將 1-7 等級上的響應轉換為優勢比 (OR)，這基本上表明瞭醫生確定摘要分配更高分數的可能性。
該研究的結果令人鼓舞，表明參與的醫生適當地認識到各種摘要的方法學嚴謹性。當醫生評估具有高方法學強度的摘要時，與收到低方法學強度摘要的醫生相比，他們分配更高嚴謹性評分的可能性高出近 8 倍！與收到低方法學嚴謹性摘要的醫生相比，他們分配更高置信度評分的可能性也高出 5-6 倍，並且分配更高分數來開具相關藥物的可能性高出近 5 倍。第二個主要發現是資金來源確實對醫生分配更高分數的意願產生重大影響。與閱讀摘要表明該研究由行業資助的醫生相比，閱讀摘要表明 NIH 資助的醫生在研究的嚴謹性、對研究結果的信心以及開具假設藥物的意願方面分配更高分數的可能性大約高出兩倍。
這意味著醫生決定分配高分的主要決定因素是研究的方法學強度，但資金型別也確實影響了醫生對研究結果的信心的意願，儘管程度較低。我發現這很令人放心，因為它意味著參與的醫生並沒有忽視資金披露。造成這種情況的原因可能是上述人們認為行業贊助可能會使結果產生偏倚，Kesselheim 等人對此進行了詳細討論。
然而，除了這種認知之外，NIH（美國國立衛生研究院）資助的研究獲得較高評分可能還有另一個原因。眾所周知，NIH 的預算限制導致資助提案的透過率非常低。在 NIH 的許多撥款評審小組中，只有前 10% 的撥款提案才能獲得資助。一項研究要獲得 NIH 的撥款資助，必須經過非常徹底和艱苦的評審過程。因此，在某種程度上，NIH 的資助也可以被視為“卓越的象徵”。審查假設摘要的醫生很可能因為 NIH 的資助而感到安心，因為它意味著該研究必須通過了科學卓越的門檻，才能首先獲得 NIH 的資助。
行業贊助的摘要沒有像 NIH 贊助的摘要那樣獲得高分，第二個原因可能是披露宣告還包括這樣一行字：“主要作者報告擔任 [公司] 的顧問。”由於大多數顧問都會獲得報酬，這表明作者有潛在的經濟動機來推銷由支付報酬的贊助商製造的藥物。希望大多數臨床研究人員都會意識到他們潛在的偏見和經濟利益衝突，但如果讀者發現研究作者存在這種利益衝突，那麼他們對研究摘要的讀者感到有些擔憂也是合理的。仍然沒有解答的問題是，關於行業贊助和經濟利益衝突的這些資訊應該在多大程度上影響讀者的信心。由於行業贊助的影響很難衡量和客觀量化，因此對於如何考慮資金來源可能沒有很好的答案。
我們還必須記住，Kesselheim 等人的研究情況是高度人為的。參與的醫生知道這些是假設的藥物，並且他們被要求僅根據閱讀一篇簡短的摘要來評論一項研究的嚴謹性和他們開具藥物的意願。與我合作的大多數醫生不會根據簡短的摘要改變他們的臨床實踐。相反，他們會想閱讀整篇文章，獲取關於研究設計的更詳細的資訊，可能還會閱讀一些隨附的評論和對相關文章的批評，並在與同事討論研究結果後，他們才會放心地對研究的嚴謹性和研究的重要性做出判斷。儘管 Kesselheim 等人的研究中傳送假設藥物的簡短摘要所造成的人為情況存在侷限性，但這仍然是一項非常重要和有價值的研究，它證實了美國內科醫生能夠區分高方法學嚴謹性和弱方法學嚴謹性，並表明執業內科醫生在評估臨床研究時會考慮資金來源。
Kesselheim 等人的研究附有一篇由《新英格蘭醫學雜誌》主編傑弗裡·德拉岑撰寫的社論。
社論的標題“相信資料”已經揭示了核心資訊
一項試驗的有效性應取決於研究設計、資料收集和分析過程的質量以及結果報告的公正性。理想情況下，這些因素——而不是資金來源——應該是決定臨床效用的標準。
該編輯認為，資金來源不應納入對研究的臨床相關性和重要性的評估中。來自一家頂尖醫學期刊編輯的這種觀點有些令人驚訝，因為它暗示人們應該忽略隱藏偏見的可能性。那麼，如果文章的讀者在評估文章時應該忽略資金來源，為什麼《新英格蘭醫學雜誌》等知名醫學期刊會發表所有文章的財務披露和利益衝突的詳細資訊呢？
編輯還寫道
這種不信任是合理的嗎？支援其合理性的論點是，製藥行業在結果中有經濟利益，而 NIH 則沒有——這支援了行業贊助研究報告的可信度低於 NIH 贊助研究報告的結論。一些行業濫用出版物的例子，包括對臨床試驗的設計或結果的虛假陳述，加強了這種推理，並得到了大量的媒體報道。
這篇社論部分暗示，我們對行業偏見的擔憂可能因為“大量的媒體報道”而被誇大了，但它沒有提及科學研究，這些研究反覆指出了行業贊助研究中存在偏見的可能性，例如 Ridker 和 Torres 的文章以及許多其他記錄偏見的研究。
英國醫生本·戈爾德埃克 (Ben Goldacre) 撰寫了深刻的暢銷書“壞科學”，他在書中揭穿了偽科學的主張，現在他又寫了一本新書，名為“壞藥：製藥公司如何誤導醫生並危害患者”，講述了製藥行業如何操縱臨床試驗以及從中獲得的資料。這本書計劃於 2013 年 1 月在美國發行，但這本書的摘錄已在《衛報》上預先發表。在這段摘錄中，戈爾德埃克給出了多個具體例子，說明行業資助如何影響已發表的資料，以及製藥行業如何誹謗那些指出製藥行業贊助商會干預臨床資料的分析和釋出方式的研究人員。
製藥行業對臨床研究的這種影響非常普遍且有據可查。這不僅僅是“媒體報道”的炒作，但《新英格蘭醫學雜誌》的編輯似乎對製藥公司的這種干擾輕描淡寫。德拉岑博士沒有討論行業資助可能引入臨床研究的偏見，而是指出政府資助的研究也並非沒有偏見
然而，NIH 資助的研究人員也有相當大的激勵，包括學術晉升和認可，試圖確保他們的研究改變實踐。
沒有人會否認 NIH 資助的研究也會有激勵因素，例如學術晉升和認可。然而，對行業贊助研究的擔憂在於，為製藥公司擔任顧問的臨床研究人員可能還有額外的經濟激勵。大多數主要行業贊助試驗的主要作者通常是希望獲得晉升和認可的學者（就像 NIH 資助的研究人員一樣），但除了這些學術激勵之外，他們還會從製藥贊助商那裡獲得個人金錢補償和資助。如果一項研究表明一種新藥更優越，贊助商很有可能會繼續為進一步的研究提供額外的資金支援，而消極的研究結果有時甚至會因為利潤損失而關閉贊助商未來的研究支援。
這篇社論以以下評論結尾
冒著風險提供這些資料的患者值得我們尊重他們的參與；我們應該禮貌地相信他們透過努力產生的資料，並根據這些發現採取行動，從而使其他患者受益。
這再次似乎是在呼籲擱置對行業贊助研究偏見的擔憂，因為這對參與試驗的患者是不公平的。然而，Kesselheim 等人的資料表明，內科醫生並沒有無視行業贊助的研究。他們主要透過方法學嚴謹性來評估一項研究的價值，但也考慮了資金來源。德拉岑博士指出應該尊重參與試驗的患者，並且不要忽視他們幫助產生的資料，這是正確的。
然而，人們還需要尊重患者的安全和健康，這些患者可能會因為贊助商和作者的經濟偏見而使研究存在潛在偏差而錯誤地開出新的治療方法。現在臨床試驗釋出所需的安全措施，例如在試驗開始時註冊所有試驗並確保安全和完整的報告，絕對是朝著正確方向邁出的一步，並將有助於提高臨床試驗的嚴謹性，而與資金來源無關。另一方面，人們仍然不應忽視可能逃避這種監控的隱藏偏見的可能性。將對臨床研究方法的嚴格分析與對潛在經濟偏見的仔細評估相結合，可能是評估臨床研究的最恰當方法。
圖片：Wikimedia Commons 上的 LadyofProcrastination 和 Zzubnik。
