本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
我大約在1980年成為一名科學作家，因為我不認為頭部長出腿的果蠅——我的博士研究——與人類健康或生物學有太大關係。所以，當我看到《美國人類遺傳學雜誌》五月刊目錄中“人類同源異型轉變”字樣時，我像一個普通人拿到一本封面上有名人的《人物》雜誌一樣，看得津津有味。
關於同源異型突變和《X檔案》
同源異型突變會混淆身體部位，因此果蠅的頭上會長出腿，嘴上會長出觸角，或者長出兩組翅膀。身體部位的指定在早期胚胎中就開始了，那時細胞看起來相似，但由於“形態發生素”蛋白的梯度，它們已經被註定，這些蛋白會程式設計一個特定的區域來詳細闡述特定的結構。混淆這些資訊，腿就會變成觸角——或者，正如在《美國人類遺傳學雜誌》的文章中那樣，一個孩子會長出兩個上頜，而不是一個上頜和一個下頜。
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我曾經非常瞭解黑腹果蠅的同源異型突變體，因為我過時地繪製了它們的基因。在我離開印第安納大學湯姆·考夫曼實驗室（在那裡我寫了果蠅浪漫愛情小說，以及我的論文）後不久，博士後馬特·斯科特和同學艾米·韋納正在研究同源異型框，這是一個180個鹼基對的序列，編碼一個蛋白質部分，該部分結合其他蛋白質，從而開啟其他基因組——逐段構建一個胚胎。
很快，同源異型框出現在各種基因組中，影響花瓣、腿和幼蟲節段的位置，這些基因神秘地排列在染色體上，其順序與它們在發育中的部署順序完全一致。同源異型突變甚至在《X檔案》的一集中擔任主角。
同源異型突變會導致一些人類疾病。在淋巴瘤中，白細胞會轉移到錯誤的譜系上，而在迪喬治綜合徵中，缺失的胸腺和甲狀旁腺以及異常的耳朵、鼻子、嘴巴和喉嚨，都呼應了照片中頭部長腿的果蠅Antennapedia的異常情況。額外的和融合的手指以及各種骨骼改變也源於同源異型突變。
唉，沒有一種人類的同源異型突變像雙翅果蠅那樣對我具有吸引力——直到我看到了上顎下顎兒童的微小臉龐照片。
兩個上顎
將下顎（下頜骨）變成上顎（上頜骨）的同源異型突變的發現始於一位精明的兒科醫生。邁克爾·L·坎寧安醫學博士，西雅圖兒童顱面中心主任，也接受過解剖學和胚胎學方面的培訓，他正在檢查一個患有後來被稱為耳顳關節綜合徵或ACS的小女孩的下顎。
這種情況最初在1978年被描述，也被稱為“問號耳”綜合徵，可以把耳朵扭成上述標點符號的形狀，並破壞顳下頜關節和下頜骨的發育。頭部和嘴巴都太小，以至於兒童必須進行手術才能正常呼吸和進食。ACS是一種罕見的疾病：每5萬名新生兒中只有不到1人患有此病。
坎寧安醫生在1998年檢查這個女孩時注意到，她的下頜骨有不尋常的骨性區域，這些區域與她的顴骨融合在一起。“看到她的下頜骨這樣做，我們認為她的下頜骨是按照上頜骨的模式形成的。而且她母親也受到影響的事實讓我認為我們發現了一種新的疾病，”他說。
多年來，當坎寧安醫生的團隊照顧這個小女孩時，他注意到她嘴裡下頜骨兩側形成了肉質組織，看起來像複製的軟顎的兩半，每側都有一個小舌頭——這正是它們的真實身份，只是位置錯了。“很明顯，她的下頜骨是按照上頜骨和顴骨（顴骨）的模式形成的，”他回憶說。
全外顯子組測序
尋找致病突變的研究開始，正如這類研究通常所做的那樣，從動物模型——Dlx5/Dlx6小鼠開始。這種Hox基因的突變會導致小鼠下頜骨小而畸形，人類出現“裂手/裂足畸形”，以及果蠅中不應該出現腿和觸角的地方出現，或者應該出現的地方缺失。
但是，當坎寧安的團隊及其合作者對患者和其他一些人進行Dlx5/Dlx6以及一個名為endothelin的下游基因測序時，這些基因沒有發生突變。還有其他原因導致了ACS的奇怪的複製/缺失的下頜。
下一步：全外顯子組測序，這要歸功於與華盛頓大學基因組科學系的馬克·J·裡德博士以及來自法國、澳大利亞、舊金山和圖森的同事的合作。他們比較了來自五個家庭的兒童-父母三人組中基因組的蛋白質編碼部分，並參考了其他研究人員提供的一些額外家系。
結果令人矚目，在幾個方面。
首先，研究人員發現“同一種人類畸形綜合徵的兩種不同的遺傳原因……在同一途徑中……在一個實驗中，”坎寧安說，指的是名為PLCB4和GNAI3的基因。兩者都影響內皮素訊號通路，但透過不同的途徑：PLCB4突變使刺激失活，而GNAI3突變則增強抑制訊號。線索來自下頜骨相似的斑馬魚和PLCB4突變。然而，GNAI3突變沒有已知的動物對應物。（研究人員尚不清楚突變如何導致ACS。）
第二個意想不到的結果是，兩個基因中的所有突變都影響在所有脊椎動物、果蠅，甚至真菌中都相同的氨基酸，這表明這些基因對於多細胞生命至關重要。
第三，突變不在Hox基因中，而是在它們的控制基因中。
更大的圖景
發現ACS背後的兩個基因肯定有助於診斷這種綜合徵和相關的綜合徵。但其意義更為廣泛，體現在四個方面。
#1 進化 當突變在人類和果蠅等如此不同的物種中以類似的方式破壞發育時，從共同祖先進化而來的解釋比重複相同的基因變化或被造物主降臨更有邏輯性。
#2 全外顯子組測序 過時即將到來。“外顯子組測序非常強大，以至於突變很快將不再是我們搜尋的內容。突變很容易找到，甚至很無聊。棘手的是生物學：蛋白質功能、表達調控、表觀遺傳學和發育生物學……這才是我們將花費越來越多時間的地方，”坎寧安說。
#3 我的職業選擇 我意識到，透過對雙下頜的精巧研究，從兩個角度看到了上頜，同源異型突變是我職業生涯的隱喻——利用我的遺傳學知識來傳播研究結果，而不是研究分子和機制。
#4 模式生物 發現ACS背後的突變揭示了模式生物研究的價值。我將為即將於6月17日至20日在華盛頓特區舉行的2012年模式生物到人類生物學 - 癌症遺傳學會議撰寫新聞稿。我希望從蠕蟲、斑馬魚、青蛙和小鼠的世界——當然還有高貴的果蠅的世界——進行客座部落格。