吸血生物:疾病媒介和藥物創新者

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在一年中的這個時候(至少在北半球是這樣)可能看起來並非如此,但在大多數時候,蚊子並不吸血。雄性和雌性蚊子都吸食花蜜以求生存,所以它們真正需要你的血液是為了物種的繁殖。雌性蚊子有時需要吸食熱血才能獲得製造卵所需的蛋白質和鐵。雖然吸食哺乳動物的血液對於繁殖是必要的,但它帶來了許多獨特的生理挑戰,其中最不重要的就是你的血液和蚊子身體之間存在巨大的溫差。

在室溫下,普通人的體溫比普通蚊子的體溫高約 15°C(幾乎高 30°F),當雌性蚊子吸血時,她的體溫會在短短一分鐘內飆升 10°C!雖然像蚊子這樣的變溫動物習慣於體溫根據環境條件(如晝夜迴圈)波動,但這些變化通常是漸進的,讓蚊子有充足的時間來適應它們的生理機能,以便在不同的溫度下正常運作。熱血餐帶來了獨特的生理問題,即在沒有太多時間調整的情況下迅速升高蚊子的體溫,這可能導致酶功能障礙並擾亂生理途徑,如消化、繁殖和新陳代謝。

顯然,蚊子並沒有因熱應激而滅絕,那麼它們是如何克服這個問題的呢?俄亥俄州立大學進化、生態和生物生物學系的戴夫·丹林格實驗室小組的研究人員著手研究了這個問題,並得出了答案:熱休克蛋白!熱休克蛋白可以充當酶“伴侶”,確保酶蛋白在生理應激時期(不僅包括高溫,還包括極度寒冷、缺氧、感染或暴露於毒素等)保持摺疊成正確的構象。酶是消化的關鍵參與者:它們有助於蛋白質、脂肪和碳水化合物的分解,以及某些營養物質的吸收,因此蚊子肯定希望在進食後立即保持其消化酶的功能。


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事實證明,雌性蚊子在吸食熱血後,其中腸中熱休克蛋白的表達量增加了 8 倍。如果阻止蚊子表達 HSP70(在這些蚊子中活躍的熱休克蛋白),它們餐食中的血液蛋白會在中腸中停留更長時間,這表明當熱休克蛋白不存在以在熱應激期間保持消化酶的功能時,血液蛋白的消化會受到某種程度的損害。目前尚不清楚胃排空延遲是由於酶對蛋白質的分解不足,還是由於從腸道吸收(酶輔助)蛋白質和營養物質的速度較慢,但結果是相同的:蛋白質在腸道中停留的時間更長,而不是進入身體並幫助卵子形成。

雖然熱休克蛋白在吸食熱血後不會優先在卵巢中表達,但當阻止蚊子表達 HSP70 時,它們產生的卵比對照組蚊子少,這進一步證明蛋白質消化和營養吸收的延遲正在干擾卵子的產生。由於蚊子是許多人類疾病的媒介,因此對熱休克蛋白的操縱可用於潛在地限制蚊子的繁殖力(即它們繁殖的速度)並降低人類感染黃熱病、瘧疾和登革熱等疾病的機率。

蚊子可能是害蟲和疾病傳播者,但還有其他吸血動物實際上可能有助於拯救你的生命。其中一種動物負責發現一種新的纖溶酶原啟用劑,這是一種用於分解血栓的藥物,目前正在進行臨床試驗。這種藥物,去血纖酶,是模仿在吸血蝙蝠唾液中發現的一種蛋白質而開發的,該蛋白質可以防止血栓和血小板聚集,從而在蝙蝠進食時保持血液流動。像去血纖酶這樣的纖溶酶原啟用劑用於分解已阻塞在血管中並阻止血液流向心臟、肺或大腦等重要器官的有問題的血栓。

https://www.youtube.com/watch?v=gO29knhmjGA

為了理解為什麼蝙蝠的唾液中含有這種蛋白質以及為什麼它可能具有醫學用途,我們首先需要了解血栓是如何形成的。每當血管受損時,血管受損內層下的膠原纖維就會暴露出來。血小板是幾種血細胞型別之一,它們會開始粘附在膠原纖維上並相互粘附,直到受損區域被覆蓋。這會形成一個血小板“塞”,阻止立即失血。一旦血小板塞到位,一系列凝血因子(其中一種重要的因子是稱為纖維蛋白的化學物質)將在血小板塞上構建一個血栓“密封”,從而在血管癒合時形成更持久的失血屏障。

血管癒合且不再需要血栓後,一種稱為纖溶酶原的化學物質會被啟用並變成纖溶酶。然後,纖溶酶透過溶解纖維蛋白(記住纖維蛋白是一種凝血因子)來分解血栓。這是一種安全的去除血栓的方法,這樣它就不會整塊脫落,然後阻塞在小血管中,從而切斷身體部位的血液迴圈。然而,有時血栓沒有被正確分解,可能會切斷流向大腦(中風)或心臟(心臟病發作)的血液。當這種情況發生時,我們需要手動將纖溶酶原轉化為纖溶酶,使用纖溶酶原啟用劑,以便纖溶酶可以分解血栓並恢復血液流動。

吸血蝙蝠唾液中的纖溶酶原啟用劑最初是由 Christine Hawkey 博士在 1960 年代給《自然》雜誌的一封信中描述的。除了纖溶酶原啟用劑外,Hawkey 後來還描述了吸血蝙蝠唾液中的血小板聚集抑制劑(阻止血小板形成初始塞)。吸血蝙蝠不像蚊子那樣直接吸血;相反,它們用牙齒刺穿皮膚,並在血液從傷口滲出時用舌頭舔舐血液。這種策略需要抑制血小板塞和血栓,否則會阻止血液在蝙蝠進食期間繼續流動。

去血纖酶是從 Hawkey 最初描述的吸血蝙蝠唾液中的纖溶酶原啟用劑中提取的,與目前使用的纖溶酶原啟用劑(通常基於人體化學物質)相比,似乎具有一些優勢。目前的藥物僅獲准在症狀發作後 3 小時內使用,俄亥俄州立大學醫學中心的米歇爾·託貝博士希望去血纖酶能夠證明在症狀發作後 9 小時內有效,這可能會大大減少死亡人數。

託貝補充說:“症狀發作後三小時內的及時就醫對於中風後的康復非常重要,但尋找延長治療視窗的藥物的嘗試尚未成功。如果研究結果支援我們的希望和期望,去血纖酶可能真正改變我們幫助患者的能力。”

除了擴大治療視窗外,去血纖酶比目前的藥物更有效和更具特異性。目前的一種纖溶酶原啟用劑甚至與某些患者的神經毒性有關,因此對更新和更好的藥物來治療有問題的血栓的需求很高。如果獲得批准,這種藥物可以降低居住在偏遠地區的中風患者的死亡風險,這些患者可能無法在三小時視窗內趕到急診室。


參考文獻

Benoit, J., Lopez-Martinez, G., Patrick, K., Phillips, Z., Krause, T., & Denlinger, D. (2011). Drinking a hot blood meal elicits a protective heat shock response in mosquitoes Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1105195108

HAWKEY, C. (1966). Plasminogen Activator in Saliva of the Vampire Bat Desmodus rotundus Nature, 211 (5047), 434-435 DOI: 10.1038/211434c0

Hawkey, C. (1967). Inhibitor of Platelet Aggregation Present in Saliva of the Vampire Bat Desmodus rotundus British Journal of Haematology, 13 (6), 1014-1020 DOI: 10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x

Schleuning, W. (2001). Vampire Bat Plasminogen Activator DSPA-Alpha-1 (Desmoteplase): A Thrombolytic Drug Optimized by Natural Selection Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis, 31 (3-6), 118-122 DOI: 10.1159/000048054

圖片來源

(1)Flickr 使用者 Sanofi Pasteur

(2)Flickr 使用者 gandhiji40

(3)Flickr 使用者 Robertsphotos1

"Life creates [the Force], makes it grow. Its energy surrounds us and binds us. Luminous beings are we, not this crude matter," Yoda explains in The Empire Strikes Back, gesturing to Luke's physical body. This quote is striking because of the apt juxtaposition of the wonder of life with its often disgusting vessel. Like many other animals, we secrete, excrete, expectorate, defecate, flatulate, regurgitate, urinate, circulate, masticate, menstruate, ejaculate, and ventilate. We are filled with gas and feces and blood and guts and mucus and any number of rude things. Life as we know it is possible because of the countless impolite things we do every day. Are we luminous beings? Perhaps, but that's neither here nor there. This blog is about the crude matter that keeps us alive.

Michelle Clement has a B.Sc. in zoology (with a minor in American culture studies) and a M.Sc. in organismal biology from The Ohio State University. Her thesis research was on the ecophysiology of epidermal lipids and water homeostasis in house sparrows. She now works as a technical editor for The American Chemical Society. Her broader interests include weird human and animal physiology, obesity and enteric physiology, endocrinology, sexual and reproductive health, personal genomics, anthropology (physical and cultural), sociology, and science education and communication. She lives in Ohio with her boyfriend and two cats.

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