“我包含著萬千世界，”沃爾特·惠特曼在詩歌《自我之歌》中寫道。 惠特曼並非從生物學角度思考，但這句話具有生物學上的共鳴。 最近的研究表明，除了我們每個人體內數萬億個由我們最初的受精卵分裂而來的細胞外，我們還擁有從其他基因不同的個體那裡獲得的一批細胞。 在子宮內，我們從母親那裡接受了這些細胞的注入。 而懷孕的女性也會收集到發育中的胚胎脫落的一些細胞。
細胞穿過胎盤並不令人驚訝。 畢竟，連線母親和孩子的組織不是一道無法穿透的屏障。 它更像是一個有選擇性的邊境口岸，允許胎兒發育所需的物質等透過。 然而，令人Remarkable的是，遷移的細胞能在它們的新宿主體內持續存在到何種程度，它們可以在血液中迴圈，甚至在各種組織中定居。 一些來自一個人的細胞在另一個人體內相互混合——這種現象被稱為微嵌合現象——現在正受到醫學研究人員的密切關注，因為最近的研究表明，它可能對健康和疾病都有影響。 更好地瞭解轉移細胞的作用，有朝一日可以讓臨床醫生利用這些“偷渡者”的有益作用，同時限制其破壞性潛力。
驚喜接踵而至
早在60年前，科學家們就從一些線索中瞭解到母親的細胞可能會傳遞給她的胎兒，當時一份報告描述了母親的皮膚癌細胞轉移到胎盤和嬰兒的案例。 到20世紀60年代，生物學家開始認識到，正常的母親血細胞也可以進入胎兒體內。
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表明細胞也向另一個方向流動——從胎兒流向母親——的資料甚至可以追溯到1893年，當時一位德國病理學家在死於妊娠高血壓疾病的婦女的肺部發現了這種轉移的跡象。 然而，直到1979年，斯坦福大學醫學院的倫納德·A·赫岑伯格和他的同事發表了一篇具有里程碑意義的論文，報告在懷有男孩的婦女的血液中發現了男性細胞（帶有Y染色體的細胞），健康母親獲得胎兒細胞的情況才在人類身上得到充分記錄。
儘管有證據表明母親和胎兒之間存在雙向細胞交通，但生物學家在20世紀90年代得知，少量的外來細胞通常能在健康個體中無限期地存活下來時，還是感到驚訝。 早期的母嬰傳播研究表明，母親的細胞可以在患有嚴重聯合免疫缺陷症的兒童體記憶體活，這是一種疾病，患病個體缺乏關鍵的抗感染細胞。 但科學家們一直認為，這些兒童持續存在的微嵌合現象源於他們的疾病，正常的免疫系統會摧毀兒童體內潛伏的任何母親細胞。
當我和我的同事在免疫系統正常的成年人身上，包括一位46歲的人身上，發現了母親細胞時，這種想法發生了改變。 早在幾年前，塔夫茨大學的戴安娜·W·比安奇在生下兒子幾十年後的婦女體內發現了男性DNA，證明了胎兒細胞同樣可以在母親體內持續存在。 （在許多研究中，研究人員檢測婦女體內是否存在男性細胞，並透過測量婦女血液或組織樣本中男性DNA的數量來估計這些細胞的數量。）
轉移的細胞是如何存活這麼久的？ 大多數細胞的壽命有限，然後死亡。 一個例外是幹細胞，它可以無限期地分裂，併產生各種專門的細胞型別，例如構成免疫系統或器官組織的細胞。 長期微嵌合現象的發現暗示，最初的移民中有一些是幹細胞或相關的後代。 後來的實驗支援了這一假設。 我有時會把轉移的幹細胞或類幹細胞想象成撒在全身的種子，最終生根發芽，成為景觀的一部分。
我的母親，我自己
母親的細胞存在於她的後代體內——稱為母體微嵌合現象——可能是一把雙刃劍，在某些情況下有害，但在另一些情況下則有益。 從負面來看，母親的細胞可能導致通常被歸類為自身免疫性疾病的疾病，這意味著免疫系統會對身體自身的組織發起攻擊。 例如，母親的細胞似乎在幼年皮肌炎中發揮作用，這是一種主要影響皮膚和肌肉的自身免疫性疾病。 梅奧診所的安·M·裡德在2004年報告的研究表明，從患者血液中分離出的母親免疫細胞對來自同一患者的其他細胞產生了反應。 因此，裡德和她的同事認為，當轉移的母親免疫細胞攻擊兒童的組織時，可能會引發這種疾病。
母體微嵌合現象似乎也以不同的方式促進了新生兒狼瘡綜合徵，據信部分原因是某些抗體的破壞性活動，這些抗體從母親的血液迴圈進入她發育中的嬰兒體內。 這些抗體顯然會侵入胎兒組織，從而使新生兒面臨各種問題的風險，其中最嚴重的是危及生命的心臟炎症。
即使受影響嬰兒的母親血液迴圈中有致病抗體，她們自己通常也很健康，而且後來出生的嬰兒通常不受影響。 這種模式使我和我的同事懷疑，雖然抗體在該疾病中很重要，但它們並不是全部。 事實上，當我團隊的安妮·M·史蒂文斯檢查了死於心力衰竭的新生兒狼瘡男孩的心臟組織時，她發現其中含有女性細胞，我們推測這些細胞來自母親。 在死於其他原因的胎兒中，這種細胞要麼不存在，要麼很少見。 超過80%的母親細胞產生蛋白質，表明它們不是迴圈血細胞，而是心肌的組成部分。
這些在2003年報告的觀察結果表明，新生兒狼瘡中的免疫攻擊可能針對胎兒體內母體來源的心肌細胞。 這些發現也為以下觀點提供了證據：從母親轉移到胎兒的細胞是幹細胞或相關細胞，因為受影響後代體內的細胞顯然已經分化並整合到心臟中。 此外，這些結果還補充了其他發現，表明一些被認為是自身免疫性疾病的疾病，實際上可能是當宿主免疫系統對在這些組織中安家的後天獲得的細胞產生不良反應時發生的，而不是對自身組織產生不良反應。
然而，其他工作表明，在某些情況下，分化和整合可能不會招致免疫攻擊；相反，整合到組織中的細胞可能有助於修復受損器官。 2002年，我和我的同事開始調查母體微嵌合現象是否在1型（胰島素依賴型）糖尿病中發揮作用。 這種自身免疫性疾病主要侵襲兒童和年輕人，會抹去胰腺中的β細胞（胰島素生產者）。 我們假設在懷孕期間，母親的細胞可能會嵌入胎兒的胰腺中，分化成β細胞，並在以後成為免疫攻擊的目標。
我們只對了一半。 我們確實發現，在1型糖尿病患者的血液中，母體微嵌合現象比他們的未患病兄弟姐妹或不相關的健康個體更常見，數量也更多。 而且我們在從屍檢中獲得的糖尿病患者的胰腺中發現了母親的胰島素生產細胞。 但隨後我們感到驚訝：我們也在非糖尿病患者的胰腺中發現了母親的胰島素生產細胞，而且我們沒有看到任何證據表明這些細胞是糖尿病患者免疫攻擊的目標。 相反，我們的結果支援以下結論：糖尿病患者胰腺中的母親細胞試圖再生患病器官。 去年發表的這一發現表明，如果能找到一種方法來誘導非自身細胞增殖和分化，從而修復受損組織，那麼微嵌合現象有一天可能會被用於治療。
來自嬰兒的混合祝福
與母體微嵌合現象一樣，胎兒微嵌合現象——胎兒細胞存在於母親體內——似乎也是一種傑基爾和海德式的現象。 我在20世紀90年代中期發現了不受歡迎的一面。 甚至在我的團隊發現健康的個體體記憶體在長期存在的母體微嵌合現象之前，我就對CellPro（當時在西雅圖的一家生物技術公司）的傑夫·霍爾的一個觀察結果感到震驚，他當時正在從事產前診斷工作。 1994年一個晚上，我在一次電話交談中得知，他實驗室的一位技術員在生下兒子整整一年後，血液中仍被發現有胎兒細胞。 這次談話讓我開始思考，無限期地攜帶來自自己孩子的細胞可能會產生什麼後果。 這些想法讓我開始思考，通常被視為自身免疫性疾病的疾病是否有時可能涉及母親自身細胞與從胎兒那裡獲得的細胞之間的相互作用。
這個想法太令人興奮了，我忍不住要與人分享，在1996年的一篇假設性論文中，我列出了一系列來自非常不同的醫學領域的觀察結果，這些觀察結果讓我開始質疑自身免疫性疾病的傳統圖景。 首先，大多數此類疾病影響女性多於男性，並且通常在40歲、50歲和60歲的女性中發病——在許多女性懷孕之後，並且通常在週期性激素波動可能成為罪魁禍首的時候之後。 如果來自胎兒的長期存在的細胞發揮作用，人們會期望看到這些疾病最常發生在女性和那些已經過了生育年齡的女性身上。
第二條思路來自移植領域。 移植外科醫生通常會嘗試對供體和受體進行基因“匹配”；也就是說，他們試圖確保供體細胞表面的某些分子——稱為人類白細胞抗原，或HLA——與受體細胞表面的分子非常相似或相同。 如果供體的HLA差異很大，受體的免疫系統會排斥移植物，將其摧毀，就像它是病原體一樣。 相反，如果來自非完全匹配的供體的細胞設法存活下來，移植可能會引發一種稱為移植物抗宿主病的疾病。 在這種情況下，捐贈器官中的免疫細胞會攻擊受體的組織。 這種反應會導致皮膚硬化、腸道內壁破壞，最終損害肺部。
這一系列症狀看起來很像硬皮病患者的情況，硬皮病被認為是自身免疫性疾病。 這種相似性讓我想到，母親體內的胎兒細胞可能是導致女性硬皮病過程不可或缺的一部分。 因此，我向比安奇提議，我們的實驗室合作研究這個想法。 我們決定關注男性母親，因為相對容易證明女性細胞海洋中存在少量男性細胞：我們可以從患有硬皮病的婦女和健康婦女身上採集血液或組織樣本，並尋找Y染色體DNA。
在我們的研究中，這是第一個研究自身免疫性疾病中微嵌合現象的研究，我們發現了養子胎兒細胞參與硬皮病的證據。 作為一個群體，患有這種疾病的患者血液中的胎兒微嵌合現象水平高於健康個體。 在其他研究中，我們的團隊——以及托馬斯·傑斐遜大學的塞爾吉奧·A·希門尼斯的團隊——分別在皮膚和其他受疾病影響的組織中發現了胎兒微嵌合現象。
我們還做出了另一個有趣的發現，這與HLA的某個子集有關，稱為II類。 患有硬皮病的婦女體內胎兒細胞上的HLA II類往往比通常情況更類似於母親的II類。 （由於胎兒從父親那裡繼承了一半的基因，因此高達一半的孩子的HLA基因，以及一半的HLA分子，可能與母親的不同。） 我們對這種模式的解釋聽起來可能違反直覺，但我們認為，攜帶HLA與母親自身HLA明顯不同的胎兒細胞不太可能成為問題，因為母親的免疫系統會很容易“看到”這些細胞是外來的，並將它們清除。 但是，在HLA方面看起來非常相似的細胞很可能溜過母親的第一道免疫防線，而不被識別。
稍後可能會以幾種方式出現問題。 例如，如果某種原因導致母親的免疫系統意識到入侵者的存在，那麼試圖清除這些細胞可能會對母親自身的組織造成附帶損害，甚至可能引發自身免疫攻擊。 或者，偽裝者可能會干擾母親正常免疫系統的一部分微妙的制衡機制。
由於這個研究領域非常新，目前尚無人知曉為什麼母親的免疫系統自懷孕以來一直與之共存的胎兒細胞會在幾十年後突然被視為不受歡迎的“外星人”，也不知道母親的身體最初是如何容忍這些入侵者的。 這些有趣的問題將在下一階段的研究中得到解答。
懷孕帶來緩解
與母體微嵌合現象一樣，胎兒型別可能既有好的影響，也有壞的影響。 它可能在哪些方面有益？ 理論上，從嬰兒那裡獲得的免疫細胞可能會對母親免疫系統難以處理的致病生物產生強烈反應；在這種情況下，胎兒細胞可能有助於增強母親的免疫反應。 它們也可能修復一些組織。 雖然胎兒細胞轉移到母親體內可能會導致某些自身免疫性疾病，但我們有一些間接證據表明，它實際上可以使患有至少一種自身免疫性疾病的女性受益：類風溼性關節炎，其特徵是慢性、通常是疼痛的關節炎症。
70年前，美國諾貝爾獎得主菲利普·S·亨奇觀察到，類風溼性關節炎通常在懷孕期間好轉——有時甚至完全消失——然後在分娩後幾個月內復發。 起初，醫生們求助於激素，尤其是皮質醇，皮質醇在懷孕期間會增加一倍或兩倍。 但激素不能完全解釋這種現象，因為一些皮質醇水平低的婦女病情有所緩解，而另一些皮質醇水平高的婦女則沒有。
由於懷孕會挑戰免疫系統（畢竟孩子在基因上是半外來的），我和我的同事們尋求對這種疾病的緩解和後來的復發進行免疫學解釋。 我們在1993年發現，當孩子的HLA II類與母親的差異很大時，懷孕期間類風溼性關節炎的改善更可能發生。 這一發現表明，母親和孩子之間II類HLA的差異可能在某種程度上解釋懷孕期間的改善。 後來，我們發現母親血液中胎兒微嵌合現象水平越高，懷孕期間關節炎症狀的減輕就越明顯，而水平驟降則與產後關節炎的典型發作相關。 我們尚不清楚為什麼更多的胎兒微嵌合現象或更大的HLA II類差異會導致孕婦類風溼性關節炎更明顯的改善。
到目前為止，研究人員已在患有多種疾病的母親的甲狀腺、腸道和肝臟等器官中檢測到胎兒微嵌合現象。 一些細胞顯示出它們所居住組織的特徵。 胎兒微嵌合現象也在母親的迴圈免疫細胞中得到證實。 這些胎兒細胞是有益還是有害，可能因人而異或因情況而異。
“自我”的新視角
總的來說，微嵌合現象似乎會以多種方式影響身體。 例如，轉移的免疫細胞可能會對身體組織發起攻擊，這可能發生在幼年皮肌炎中。 或者，分化成身體組織的養子細胞可能會引起宿主免疫系統的攻擊，正如我們認為在硬皮病和新生兒狼瘡中發生的那樣。 另一種可能性是，偷渡細胞可以被部署為救援隊，前往遭受損害的身體組織，以幫助再生和恢復功能，這似乎是1型糖尿病的情況。
每種情況都提出了考慮新的治療策略的可能性。 如果獲得的細胞是攻擊者，則可以有選擇地精確定位以進行移除或抑制。 如果它們是攻擊目標，則可以開發誘導免疫系統容忍它們的策略。 如果它們可以幫助再生受損組織，則可以刺激它們來緩解以組織破壞為特徵的疾病。
雖然只有女性才會受到胎兒微嵌合現象的影響，但任何人，包括男性、兒童和從未懷孕的女性，都可能攜帶來自母親的細胞。 由於母體微嵌合現象在發育過程中（當胎兒的免疫系統正在形成時）建立，而胎兒微嵌合現象發生在母親的免疫系統成熟時，這兩種過程對“自我”的貢獻可能不同——就像在一個國家形成時到達的移民與後來到達的移民的同化方式可能不同一樣。 我們對這些差異瞭解甚少。 我們對另一個有趣的領域也知之甚少：女性是否會因攜帶來自幾代人的細胞（包括來自她們自己的母親和來自她們一個或多個孩子的細胞）而面臨獨特的後果。
母親的細胞可以出現在她的成年後代身上，以及胎兒細胞可以出現在曾經懷孕的婦女身上這一發現，預示著微嵌合現象作為生物學中的一個重要新主題的出現。 這項工作也挑戰了免疫學中傳統的自我觀念。 我們和該領域其他人的發現支援重新定義“自我”，這種重新定義接受了自然獲得的微嵌合現象，這種現象可能始終伴隨著我們——從生命的最早時刻一直到成年。 最近關於小鼠大腦中母體和胎兒微嵌合現象的報告也發人深省。 這些發現提出了一系列有趣的問題——其中包括，母親細胞是否會影響大腦發育，胎兒微嵌合現象是否可以用於治療神經退行性疾病，以及如果我們的大腦並非完全屬於我們自己，那麼是什麼構成了我們的心理自我？