世界各地有數百名科學家正在尋找治療心臟病發作的方法。但很少有人像海德瓦·海金 (Hedva Haykin) 那樣從大腦入手。海金是以色列理工學院（Technion–Israel Institute of Technology）在海法的博士生，她想知道刺激大腦中與積極情緒和動機相關的區域是否可以影響心臟的癒合。
2022年末，在一個狹小、沒有窗戶的房間裡，海金從一個薄薄的黑色盒子裡一張張地取出載玻片。上面是從經歷過心臟病發作的小鼠心臟上切下的薄片，比南瓜籽還小。在顯微鏡下，一些樣本明顯被梗塞後留下的疤痕所破壞。另一些樣本則顯示出健康的紅色染色細胞條紋之間僅有斑點狀的損傷。
海金解釋說，心臟外觀的差異源於大腦。外觀更健康的樣本來自接受了大腦中與積極情緒和動機相關的區域刺激的小鼠。而那些帶有疤痕的樣本則來自未受刺激的小鼠。
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“一開始，我們確信這好得令人難以置信，”海金說。她補充說，只有在多次重複實驗後，她才能夠接受她所看到的效果是真實的。
海金與她在以色列理工學院的導師——神經免疫學家阿西婭·羅爾斯 (Asya Rolls) 和心臟病專家利奧·格普斯坦 (Lior Gepstein)——一起，正在努力弄清楚這到底是如何發生的。根據他們的實驗，其結果尚未發表，大腦中這個被稱為腹側被蓋區 (VTA) 的獎勵中心的啟用似乎會觸發免疫變化，從而有助於減少疤痕組織。
這項研究的根源在於數十年的研究，這些研究表明，一個人的心理狀態對他們的心臟健康有影響。在一種名為心碎綜合徵的著名疾病中，一次極度緊張的事件可能會產生心臟病發作的症狀——在罕見的情況下，甚至可能是致命的。相反，研究表明，積極的心態可以為心血管疾病患者帶來更好的結果。但這些聯絡背後的機制仍然難以捉摸。
羅爾斯已經習慣於她實驗室的結果帶來的驚喜，她的實驗室主要關注大腦如何指導免疫反應，以及這種聯絡如何影響健康和疾病。儘管羅爾斯在討論她小組正在進行的各種研究時幾乎無法掩飾她的興奮之情，但她也很謹慎。由於她的團隊的發現常常出乎意料，她從不讓自己相信一項實驗的結果，除非它們已被多次重複——海金和她小組中的其他人也採用了這一政策。“你需要一直用這些東西來說服自己，”羅爾斯說。
對於羅爾斯來說，這項工作的意義是廣泛的。她想為許多臨床醫生和研究人員都意識到的現象提供一個解釋：精神狀態會對我們生病的程度以及康復情況產生深遠的影響。在羅爾斯看來，弄清這種影響的機制可能使醫生能夠利用思想對身體的力量。她說，理解這種聯絡可能有助於科學家增強安慰劑效應、消滅癌症、增強對疫苗接種的反應，甚至重新評估幾個世紀以來一直被認為是心理驅動的疾病。“我認為我們已經準備好說，心身[疾病]可以以不同的方式治療。”
神經科學家塔爾瑪·亨德勒 (Talma Hendler) 正在為一名參與者準備腦部掃描。結果將為一項研究提供資訊，該研究旨在瞭解學習控制大腦活動是否可以改善人對疫苗的免疫反應。圖片來源：Sagol Brain Institute/Tel Aviv Sourasky Medical Center
她是越來越多的科學家群體中的一員，他們正在繪製大腦對身體免疫反應的控制圖。神經系統和免疫系統之間存在多條溝通線路——從皮膚等器官中的小型區域性迴路到大腦中開始的長程通路——在從自身免疫到癌症的各種疾病中發揮作用。紐約市西奈山伊坎醫學院的免疫學家菲利普·斯維爾斯基 (Filip Swirski) 說，這個領域“在過去幾年裡真正爆發了”。
該系統的一些部分——例如迷走神經，這是一條巨大的高速公路，由大約10萬根神經纖維組成，將大腦與心臟、肺、胃腸道和其他主要器官連線起來——已經啟發了對幾種自身免疫性疾病的治療，這些治療已進入臨床試驗測試階段。其他研究探索招募大腦本身的方法——有些人認為這可能提供強大的療法——仍處於起步階段。羅爾斯本人已經開始檢查她的團隊在小鼠身上發現的通路是否也存在於人類身上，並且她已經成立了一家初創公司，試圖根據該小組的發現開發療法。
儘管這些進展令研究人員感到鼓舞，但仍有許多謎團。“我們通常在大腦和我們在外周看到的效果之間有一個黑匣子，”里斯本尚帕利莫未知中心 (Champalimaud Center for the Unknown) 的神經免疫學家恩裡克·維加-費爾南德斯 (Henrique Veiga-Fernandes) 說。“如果我們想在治療環境中使用它，我們實際上需要了解其機制。”
兩個系統的故事
一個多世紀以來，科學家們一直在尋找神經系統和免疫系統之間密切關係的線索。例如，在19世紀末和20世紀初，科學家們證明，切斷皮膚神經可以抑制炎症的一些特徵。
直到20世紀90年代末，該領域的研究人員才開始將大腦這個身體的主導調控者聯絡起來。時任紐約州馬納塞特北岸大學醫院 (North Shore University Hospital in Manhasset, N.Y.) 的神經外科醫生凱文·特雷西 (Kevin Tracey) 和他的同事們在研究一種實驗性抗炎藥是否可以幫助抑制中風引起的大腦炎症時，發現了一些意想不到的事情。
當將該藥物輸送到患有中風的齧齒動物大腦中時，該藥物產生了預期的效果：它減少了神經炎症。作為對照，該團隊將該藥物注射到全身都有炎症的動物的大腦中，認為它只會在大腦中起作用。令他們驚訝的是，它在身體中也起作用。“這真是令人費解，”特雷西說，他現在是馬納塞特范斯坦醫學研究所 (Feinstein Institutes for Medical Research in Manhasset) 的總裁兼執行長。
經過幾個月試圖確定藥物從大腦到身體的路徑，研究人員決定切斷迷走神經。隨著迷走神經被剪斷，大腦給藥的抗炎效果消失了。
神經科學家凱瑟琳·杜拉克（Catherine Dulac，右）和傑西卡·奧斯特豪特（Jessica Osterhout）正在檢視下丘腦中控制疾病症狀（如發燒和食慾不振）的神經元影像。圖片來源：Kris Snibbe/哈佛大學工作人員攝影師
受這一發現的啟發，特雷西的小組和其他人繼續探索迷走神經以及神經系統的其餘部分指導免疫反應的其他方式。斯維爾斯基說，這些發展的一個驅動力是科學工具的出現，這些工具使科學家能夠以前所未有的方式開始繪製神經系統和免疫系統之間的相互作用。一些研究人員專注於特定的身體系統。例如，由德國慕尼黑大學 (LMU Munich) 心臟病專家安德烈亞斯·哈貝尼希特 (Andreas Habenicht) 領導的一個團隊在2022年報告說，動脈壁最外層中的免疫細胞和神經之間的相互作用調節了動脈粥樣硬化的進展，動脈粥樣硬化是一種炎症性疾病，血管會被膽固醇和其他物質堵塞。
與此同時，維加-費爾南德斯和他的小組記錄了各種組織中神經元和免疫細胞的簇，並發現了它們如何協同工作來感知損傷並動員免疫反應。他的團隊現在正在研究大腦如何控制這些小型交換機。
大腦本身也開始揭示其秘密。神經科學家凱瑟琳·杜拉克和她在哈佛大學的團隊已經確定了下丘腦一個區域中的神經元，這些神經元控制著對感染的反應，包括髮燒、尋求溫暖和食慾不振等症狀。“大多數人可能認為，當你感到不適時，是因為細菌或病毒正在破壞你的身體，”她說。但她的小組證明，即使在沒有病原體的情況下，啟用這些神經元也可能產生疾病症狀。杜拉克補充說，一個懸而未決的問題是，這些下丘腦神經元是否可以被病原體以外的觸發因素啟用，例如慢性炎症。
島葉位於下丘腦上方，是一個參與處理情緒和身體感覺的區域。在2021年的一項研究中，當時是羅爾斯博士生的塔瑪·科倫 (Tamar Koren) 發現，島葉中的神經元儲存著過去腸道炎症發作的記憶——刺激這些腦細胞會重新啟用免疫反應。
羅爾斯、科倫和他們的同事懷疑，這種反應可能會使身體做好準備，以對抗潛在的威脅。但這些反應也可能會適得其反，並在沒有原始觸發因素的情況下啟動。對於某些疾病，例如腸易激綜合徵，情況可能就是如此，負面心理狀態會加劇這些疾病。
精神勝過物質
許多科學家希望確定這種精神狀態如何影響免疫反應。
羅爾斯和以色列拿撒勒醫院 (Nazareth Hospital EMMS) 的兒科醫生兼主任法赫德·哈基姆 (Fahed Hakim) 在看到1989年的一項研究報告後受到啟發，開始調查這個問題，該研究報告稱，在乳腺癌女性中，除了常規癌症護理外，接受支援性團體治療和自我催眠的女性比僅接受標準治療的女性存活時間更長。其他幾項研究也記錄了癌症患者的生存率與精神狀態之間存在類似的聯絡。
為了測試這種聯絡，羅爾斯、哈基姆和他們的團隊放大了VTA——他們在心臟病發作研究和之前針對細菌感染的實驗中針對的同一區域。這一次，他們專注於患有肺腫瘤和皮膚腫瘤的小鼠。啟用VTA中的神經元明顯縮小了癌症。結果證明，VTA啟用抑制了骨髓中通常會抑制免疫活性的細胞，從而釋放免疫系統來對抗癌症。
哈基姆說，臨床醫生長期以來都知道積極思考對疾病進展的影響。但這種證據在很大程度上是軼事或相關的，因此能夠確定發生這種影響的途徑——並在動物實驗中對其進行操作——使其更加真實，他說。
負面心理狀態也會影響身體的免疫反應。在2022年的一項研究中，斯維爾斯基和他的團隊確定了特定的腦回路，這些腦回路在急性應激期間動員小鼠體內的免疫細胞。研究人員發現了兩條通路，一條起源於運動皮層，將免疫細胞引導至損傷或感染部位，另一條起源於下丘腦——應激時期的關鍵反應者——減少了血液中迴圈的免疫細胞數量。斯維爾斯基的小組隨後開始研究應激介導的迴路在慢性炎症性疾病中的作用。
紐約州冷泉港實驗室 (Cold Spring Harbor Laboratory in New York) 的神經科學家傑里米·博尼格 (Jeremy Borniger) 和他的同事們也發現，啟用小鼠下丘腦中的神經元可以產生免疫反應。他們研究了操縱這些細胞如何改變腫瘤生長。
一些團隊希望在人類身上覆制他們的發現。例如，斯維爾斯基的團隊計劃使用虛擬現實等工具來改變人們的壓力水平，並觀察這如何改變他們的免疫反應。
科倫和羅爾斯正在與以色列特拉維夫大學 (Tel Aviv University) 的神經科學家兼精神病學家塔爾瑪·亨德勒合作，以瞭解在人們接種疫苗之前增強他們大腦中的獎勵系統是否可以改善他們的免疫反應。他們沒有直接刺激大腦，而是使用了一種稱為神經反饋的方法。在這種方法中，個體學習觀察和控制自己的大腦活動，研究人員使用功能性磁共振成像等方法進行測量。
通往臨床的道路
多年來，羅爾斯一直與她的好朋友特希拉·本-莫舍 (Tehila Ben-Moshe) 談論她的研究。本-莫舍是以色列生物製藥公司 Biond Biologics 的執行長，該公司專注於使用免疫細胞來靶向癌症。在2022年的一次討論中，本-莫舍意識到羅爾斯的大腦刺激實驗正在對她公司試圖靶向的某些相同的免疫細胞起作用，她立即看到了治療潛力。“當我看到阿西婭的資料時，我簡直不敢相信我所看到的，”本-莫舍說。“然後問題變成了，我如何將她在小鼠身上做的事情轉化為患者？” 兩人正在合作成立一家公司。
本-莫舍和羅爾斯希望利用現有的腦刺激技術——例如，經顱磁刺激，它使用磁脈衝來改變大腦活動；或者聚焦超聲，它使用聲波——來調節癌症、自身免疫性疾病或其他疾病患者的免疫系統。作為第一步，他們的團隊聯絡了開發出此類技術的公司。在開始臨床試驗之前，本-莫舍和羅爾斯想檢查過去使用這些技術的試驗中的血液樣本，以便他們可以看到治療前後是否有免疫系統改變的跡象。
針對迷走神經的潛在療法更接近臨床應用。特雷西共同創立的一家公司——位於加利福尼亞州瓦倫西亞的 SetPoint Medical——已經測試了植入頸部迷走神經中的藥丸大小的神經刺激器，用於治療克羅恩病、多發性硬化症和類風溼性關節炎等自身免疫性疾病患者。執行類風溼性關節炎試驗的團隊在歐洲進行的一項小型研究中表明，他們的裝置可以減輕疾病的嚴重程度。該技術目前正在美國各地250名患者的各個中心進行一項隨機、假對照試驗（其中對照組接受植入物但沒有主動刺激）。
羅爾斯希望這項工作最終將幫助醫生理解並在實踐中應對他們看到的心理-身體聯絡。需求是顯而易見的：當羅爾斯發出呼籲，希望與她實驗室所在醫院的心理學家交談時，會議室擠滿了人。從皮膚科到腫瘤科的各個科室的人員都渴望分享他們的故事。一位與會者說，許多臨床醫生將看似患有心身問題的人轉介給心理學家，說他們身體上沒有問題。這對尋求治療的人來說可能是痛苦的。即使能夠簡單地告訴人們，是負責他們症狀的大腦-免疫聯絡，也可能會產生巨大的改變。
羅爾斯說，現在是研究人員和臨床醫生都認真對待心理學和生理學之間聯絡的時候了。“你可以稱之為心身疾病，但歸根結底，它是軀體的。我們還能忽視存在的東西多久？”
本文經許可轉載，並於首次發表於2023年2月22日。