死亡帽蘑菇 (Amanita phalloides) 幾個世紀以來一直是“帝王殺手”，但它可能正在失去其優勢。科學家們已經為這種致命蘑菇的毒素找到了可能的解藥。
死亡帽蘑菇可以長到 15 釐米高，頂部呈樸素的棕褐色或黃綠色，據意外食用後倖存下來的人說，味道還不錯。但之後，這種毒素會導致嘔吐、癲癇、嚴重的肝損傷和死亡。據認為，羅馬皇帝克勞狄烏斯死於公元 54 年食用了這種蘑菇，1740 年的神聖羅馬帝國皇帝查理六世也是如此。如今，每年有數百人因食用毒蘑菇而死亡，其中 90% 的死亡事件是由死亡帽蘑菇造成的。
儘管死亡帽蘑菇以致命而聞名，但科學家們一直猜測它們是如何致死的。但當研究人員最近確定了一種潛在的解藥時，他們也鎖定了人類體內一種生化途徑，這種途徑是蘑菇毒素——稱為 α-鵝膏蕈鹼——進入細胞所必需的。解藥是一種名為吲哚菁綠的化學物質，可以中斷該途徑。該團隊在 5 月 16 日的《自然·通訊》雜誌上報告了這些發現。
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“這太棒了，”德國馬爾堡馬克斯·普朗克陸地微生物研究所的天然產物化學家海爾格·博德說。“α-鵝膏蕈鹼確實是我們在自然界中最危險的化合物之一。”
一種“非常現代”的方法
儘管死亡帽蘑菇毒害人類的歷史悠久，但對於意外攝入死亡帽蘑菇的人，醫生除了支援性治療外幾乎無能為力。該領域似乎非常適合研究，因此中國廣州中山大學的藥物開發研究人員王巧萍和萬國輝決定深入研究。
科學家們使用了一種王巧萍等人幾年前開發的方法，以尋找水母毒液的解藥。他們首先使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術建立了一個人類細胞庫，每個細胞都帶有一個不同基因的突變。然後，他們測試了哪些突變有助於細胞在暴露於 α-鵝膏蕈鹼後存活下來。
這種“CRISPR-Cas9 篩選”顯示，缺乏一種名為 STT3B 的酶的功能版本的細胞能夠在 α-鵝膏蕈鹼中存活。STT3B 是一個生化途徑的一部分，該途徑將糖分子新增到蛋白質中。中斷該途徑在某種程度上阻止了 α-鵝膏蕈鹼進入細胞，從而阻止了毒素完全肆虐。沒有人知道 STT3B 在 α-鵝膏蕈鹼毒性中起作用，“我們對我們的發現感到非常驚訝”，王巧萍說。研究人員打算繼續研究涉及 STT3B 的途徑通常如何讓 α-鵝膏蕈鹼進入細胞內部。
研究人員策略的第二步是對大約 3,200 種化合物進行篩選，尋找一種可以阻斷 STT3B 作用的化合物。在這些化合物中，他們發現了吲哚菁綠，這是一種由柯達攝影公司在 20 世紀 50 年代開發的染料，此後一直用於醫學影像，例如，視覺化眼睛中的血管和肝臟中的血流。在用 α-鵝膏蕈鹼中毒的小鼠中，僅約 50% 的用吲哚菁綠治療的小鼠死亡，而未治療的小鼠的死亡率為 90%。
捷克共和國南波希米亞大學位於捷克布傑約維採的毒理學家伊日·帕託奇卡說，研究人員對這種尋找解藥的方法感到興奮，這種方法“非常現代”。博德認為，類似的實驗可以識別導致敗血症的細菌毒素的解藥，而敗血症目前難以治療。
走向臨床
美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局已經批准吲哚菁綠用於影像學。已知該化學物質在一定劑量下是安全的，因此王巧萍和萬國輝希望他們能很快開始在人體上進行測試，儘管尋找資金可能具有挑戰性，並且測試將需要依賴於意外攝入死亡帽蘑菇的人。葡萄牙波爾圖大學的毒理學家費利克斯·卡瓦略說，時間將是這些研究的關鍵。研究人員在動物暴露於 α-鵝膏蕈鹼四小時後開始用吲哚菁綠治療小鼠，但大多數食用死亡帽蘑菇的人在 24 至 48 小時後才去醫院，那時他們的病情才明顯嚴重。“到那時可能為時已晚，”卡瓦略說。
儘管如此，研究人員對這種方法可能帶來的醫學進步感到興奮。“應該有更多像這樣的科學研究，”帕託奇卡說。
本文經許可轉載，並於2023 年 5 月 16 日首次釋出。