當邁克爾·威格勒看到研究人員使用經典的遺傳方法在自閉症的根源上“碰壁”時，他採取了不同的方法。透過研究大型遺傳事件，他提出了一個自閉症的統一理論，這將重振該領域。
尋找與自閉症相關的單核苷酸多型性（SNP）——遺傳密碼中單個鹼基的替換、缺失或新增——對該疾病的遺傳足跡的認識甚微。借鑑他在癌症方面的工作，邁克爾·威格勒認為，透過研究更大的事件——特別是複製數變異，即兒童體內自發產生（在父母身上未出現）的大段DNA的複製或缺失——可以幫助該領域重新啟動。在去年3月發表在《科學》雜誌上的一項研究中，他和同事表明，這些較大的遺傳重排可以解釋30%以上的自閉症病例。他在7月份又發表了第二篇論文，刊登在《美國國家科學院院刊》上，其中提出了一個自閉症遺傳學的統一理論，將75%的疾病歸因於自發突變。
在2008年2月《大眾科學》刊登的“洞察”故事“一位對抗孟德爾遺傳的特立獨行者”中，尼基爾·斯瓦米納坦與威格勒談論了他有爭議的理論的接受情況、起源以及他希望產生的影響。以下是經過擴充套件的訪談。
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大眾科學：您的自閉症統一遺傳理論在同事和公眾中是如何被接受的？
威格勒：就個人而言，我沒有收到任何死亡威脅。我沒有接到任何同事打電話來告訴我他們認為我是白痴。我收到了一些同事的電子郵件，祝賀我對事實進行了精彩的整合。我還接到了一些記者的電話，他們想解釋一些事情。總的來說，我對媒體的報道或多或少感到失望，因為它並沒有真正抓住我們所說的內容，但我們所說的內容有點複雜。所以我想這是可以原諒的。一些最糟糕的罪犯說我們在責怪母親。這有點令人恐懼。
總的來說，我認為該出版物沒有達到我希望的影響。我認為，關於這些特定的混合從頭突變和遺傳模型對其他疾病（如精神分裂症）的影響，應該有更多的爭議。我不認為它滲透得很深。我認為它在自閉症領域的遺傳學家中滲透得很深。但目前除了我們的方法之外，真的沒有其他方法了。
所以，這個模型是否正確並不重要。因為每個人都在關注複製數變異，因為尋找SNP關聯的方法幾乎被認為是……毫無價值的。自閉症領域其他有希望的方法是在有很多近親結婚的家庭中，你可以使用更經典的方法。做這件事的人是克里斯·沃爾什。他去了中東，那裡仍然有很多近親結婚，並試圖利用這些家庭。
但是，最終，研究同一血統的婚姻的範圍是有限的，對吧？
嗯，是的，也不是。我們的主要假設實際上是，有多達一百個甚至更多的基因座。沒有任何一個基因座會是常見的病因因素。所以，任何告訴我們一些資訊的特定基因都是有價值的。
基本上，我們將遺傳任務分為兩部分：第一部分是尋找高外顯率的基因——也就是說，當這些基因發生突變時，如果你是男孩，那麼你患自閉症的機率非常高。這些將告訴我們一些關於基本機制的資訊。還有另一類基因是修飾基因，它們存在的證據來自這樣一個觀察，即女孩患自閉症的頻率不同。這些基因的影響可能很小，它們會改變你患自閉症的機率——每一個可能都是小事，但加起來就很多了。它們更難找到。
所以，本質上，是轉錄因子的突變？
是的，例如，改變大腦連線平衡的東西。它們很重要，因為它們有希望能夠改變疾病的結果，如果你能及早發現它。
我認為，修飾因素很可能是常見的多型性。那些貢獻很大的東西，我認為不會在基因組中常見。它們將是源於突變並在人類基因庫中存活一兩代或三代的東西，然後因為它們真的很糟糕而被淘汰。
這就是為什麼自發突變最有可能導致男性患自閉症的原因嗎？
該模型認為，大多數散發病例實際上都是這些“晴天霹靂”，沒有人喜歡去想它。我習慣於考慮它，因為我是一名癌症研究員，當你患上癌症時，它就像“晴天霹靂”。你聽到人們說，“哦，我吃的所有東西都是對的，我鍛鍊，我不吸菸”，但他們仍然會得癌症。我認為人們自然地會想找出一些可控的原因，但隨機過程是不可控的。人們非常不願意接受隨機性作為他們生活中的一個因素。
近年來，關於自閉症發病率增加的報告那麼多，你有多大的把握可以將你理論的大部分歸因於隨機性？
有幾件事引起了很多關注。其中之一是明顯增加的發病率。另一個是許多父母感覺他們的孩子發育良好且正常，然後似乎相當突然地出現症狀。我認為這兩件事正在驅使人們考慮非遺傳模型。因此，我們應該分別討論它們。
關於發病率增加，我不是流行病學家，但我聽過一位加拿大流行病學家做的非常令人信服的演講，他進行了非常仔細的分析，並得出結論，發病率沒有真正的可測量的增加——這在很大程度上是更多人被診斷出來的一個因素。我也在其他非專業流行病學家的演講中聽到了這個主題，但似乎有一個普遍的共識，即當診斷標準在90年代中期得到鞏固時，或多或少與診斷斜率的突然變化相關——診斷率開始上升。
關於疫苗中的硫柳汞導致發病率增加的問題，即使該化學物質在六年前就已從免疫接種中移除，發病率仍在繼續攀升。
我不熟悉有關疫苗的資料以及人們在這方面所做的工作。我只能告訴你我自己的偏見——這真的是一種偏見——那裡沒有任何東西。但是，如果你沒有同時指出我沒有看過資料，那只是我的直覺，你就不能打印出來。因此，從這個意義上說，我只是像一個普通公民。
所以，發病率的增加主要是診斷的增加。可能有一些原因導致輕微的增加。這可能與夫妻生育孩子的年齡有關。婚姻模式可能以某種方式提高了發病率，但隨後我們開始進入危險地帶。
那麼，關於統一理論，環境因素又從何而來？
僅僅因為某些東西是遺傳的，並不意味著它不是環境的——這是第一點。如果有100個人，他們都暴露在相同的環境中，其中一個人反應不好，那是遺傳和環境的共同作用。因此，僅僅說某些東西是遺傳的，並不能說明它也可能不是環境的。這是主要的一點。第二點，我們說我們的模型假設——我們所做的群體遺傳分析假設——它是遺傳的。你不能轉過頭來說它證明它是遺傳的。
論文中沒有任何內容讓我們與那些想認為環境有問題的人產生矛盾。
你提到似乎正常的孩子突然出現症狀。難道這不會是由環境因素觸發的嗎？
有一種主觀感覺，即大約25%的病例中，孩子會出現倒退，但這並不是孩子真的在倒退，而是對它的主觀體驗。事實上，我見過一些科學家，他們告訴我他們三歲的孩子發育得很好，然後孩子確實倒退了。而這來自受過訓練的觀察員，所以我認為毫無疑問，在某些情況下，年幼的孩子會倒退。這並不一定意味著有什麼環境因素，儘管這似乎是合乎邏輯的結論，因為我認為在許多情況下，例如，存在儲存疾病。身體的緩衝可以積累。孩子繼續正常發育。緩衝滿了，然後災難降臨。
出現倒退的病例非常有趣。它表明了一種不同的分子機制，但這並不一定表明一個孩子接種了疫苗，並且他正在發生免疫反應。
那麼，你是否將新的自閉症理論視為解決該疾病的行動計劃？
它說，“如果你想在遺傳層面上解決這種疾病，這裡有一個理由認為可以透過這種方式來完成。”它確實具有臨床應用——目前還沒有，但將來會有。為尋找病因而開發的技術將創造出更強大的技術、更高解析度的技術、更便宜的技術，然後當父母走進兒科遺傳學家的診室並詢問他們的兒子或女兒怎麼回事時，就可以應用這些技術。
你是否感覺到人們會遵循你提出的想法？
哦，人們已經這樣做了。《美國國家科學院院刊》的論文，人們是否相信它並不重要。如果它是正確的，它將指導研究，無論你是否相信它。因為突破將來自對自發突變的觀察。所以人們是否相信它並不重要。如果人們知道你可以在自閉症兒童中發現自發突變，沒有人確定這會揭示多少自閉症，但很多小組都在使用這種方法來研究自閉症和精神分裂症。我們正在研究先天性心臟病。當然還有智力障礙
將複製數變異視為遺傳疾病原因的總體方法可能經歷了指數級的——甚至可能是超指數級的飛躍。2003 年，我們發表了《科學》雜誌的論文[該論文表明正常健康人群中存在相對大量的複製數變異]。我認為早在 2005 或 2006 年，就有一個我沒參加的美國遺傳協會會議，但人們回來後說，整個會議都在討論複製數變異。這種方法湧現出大量的衍生研究。
那麼，這項理論在社會層面上實現了什麼呢？
首先，它挑戰了現有的推諉之詞。也就是說，如果你無法解決某個特定的遺傳疾病，它會為你提供另一種思考方式。它還為我們如何使用人群資料來推斷遺傳模型提供了接近嚴謹的分析。基於如何使用同胞復發資料的研究方法，我不知道在過去 15 年裡是否有任何論文像這樣，檢視資料並建立結合了孟德爾遺傳和自發突變的遺傳模型。它可能在這方面是獨一無二的。可能還有其他疾病，如精神分裂症、抑鬱症，甚至可能是糖尿病，可以透過相同的人群遺傳分析進行研究。它確實在概念上打開了一扇通往自發突變未知原因的大門。
真正發揮作用的是 2007 年 4 月發表在《科學》雜誌上的論文，該論文指出自閉症中自發突變率更高。
在那篇論文中，你預測有多少百分比的自閉症病例是由自發突變引起的？
在《美國國家科學院院刊》上，我們說 75%；在《科學》雜誌的論文中，我們說 30% 將是複製數變異的自發突變。《美國國家科學院院刊》的論文指出，75% 的自閉症可能是由自發突變引起的，不一定是由複製數變異引起的。它可能是一個新的 SNP。
回到理論對科學實踐的影響問題：它在某種意義上是一種誇耀。它說，只要堅持做這類事情，尋找自發突變，你就會找到答案。你可以相信它，也可以不相信。如果它是正確的，那麼相信它的人就會贏。如果它是錯誤的，那麼相信它的人就會輸。
它提供了一種開發包含自發突變和孟德爾遺傳的模型的方法，但它也提出了一些問題：你如何尋找修飾基因？因此，在論文的最後，我們留下了一個真正突出且無法解釋的事實，那就是：女孩患病的頻率沒有男孩高。這表明一定存在遺傳修飾因素。它可能僅僅是雌激素。即使是雌激素，也不會完全是雌激素的影響；它必須是某種特定的東西。它真正提出了關於男性和女性大腦之間差異的最深刻的問題。對我來說，這表明將存在簡單的遺傳修飾因素，並暗示如果你深入研究，應該如何尋找這些因素。
在早期版本中，我們說明了如何尋找這些東西。如果你心中有這個模型，你就會想比較母親和女兒；你認為攜帶致病基因的母親和患病的女兒。這為你提供了一個與經典遺傳學比較的配對。
一切都是訊號與噪聲的博弈。如果你觀察整個世界，你的訊號就會被其他因素淹沒，而這些因素不會表現出強烈的遺傳訊號。如果你專注於正確的人群亞類，這些方法可能會奏效。因此，一種方法是觀察母親-女兒。另一種方法是觀察兩個都患有自閉症的兄弟——一個病情嚴重，另一個病情較輕——我認為遺傳學家並沒有這樣做。如果你是一個孟德爾主義者，並且你有兩個患有自閉症的兄弟，那麼他們有什麼共同點，因為那是導致他們患上自閉症的原因。但是，我在問，“如果他們處於光譜的不同端，他們有什麼不同？”這將為你揭示可遺傳的遺傳因素——因為他們很可能遺傳了相同的主要的致病等位基因。
如果他們認為這個模型是正確的，那麼真正應該關注這個模型的人是那些有興趣利用孟德爾方法來尋找修飾基因的人。
你取得這一進展是否要歸功於你在癌症方面的工作？
我認為，如果沒有我們對癌症的經驗，我們就不會有現在的模型或對自閉症的方法。我剛到冷泉港時做的第一個實驗是分離癌基因。這些癌基因是透過點突變啟用的。在此之前，我所在的實驗室的一切都指向突變假說。突變是如何導致癌症的？我最初接觸到的一個重要的生物學假說是正常基因中的點突變有可能導致癌症。
因此，我最初的方向不是孟德爾遺傳學，而是更傾向於自發突變的影響。然後，當我們開始分析時，隨著我們工具的日益強大，很明顯癌症中有很多突變，但當我們將癌症與正常組織進行比較時，其中一些突變會消失。因此，這個人相對於當時被認為是標準人類基因組的人來說是不正常的。這實際上是第一個跡象，表明存在更多型別的變異，我們隨後直接追尋了這些變異，從而產生了 2003 年的《科學》論文。但是，我們最初看到這種情況是在癌症中。
那麼，你是從從 SNP 水平觀察基因組直接跳到這種更宏觀的視角嗎？
我們從未從 SNP 水平觀察基因組。我們觀察的是癌症，我們將癌症與有時無關的人——來自無關人群的正常組織，有時來自同一個人的正常組織——進行比較，我們發現與無關的人相比，與正常人相比差異更大。這確實是我們的第一個跡象。
沒有人關注複製數變異。人們談論了很多關於 SNP 的事情。有一個次級、幾乎是地下的討論，關於“插入/缺失”的概念，因此當測序儀試圖組裝基因組時，他們在某些地方遇到了很大的困難，他們提出了“插入/缺失”的概念。“插入/缺失”要麼是插入，要麼是缺失，他們不知道是哪一個，他們不知道應該相信基因組的哪個版本，所以他們假設了一個小的插入或缺失。它總是很小的，因為在測序中，你看不見具體的內容。因此，人們隱約感覺到基因組具有不僅僅是 SNP 的變異型別。
沒有人認真研究這個問題，也沒有人意識到它有多普遍，以及是否容易研究。正是透過我們的癌症比較研究，我們意識到它很容易研究，它相當普遍，然後我們專門為此進行了研究，最終形成了 2003 年的《科學》論文。這就是它的歷史路線。
然後，這是如何轉向自閉症的？
自閉症是人們所說的複雜遺傳疾病的一個例子，孟德爾 SNP 關聯研究未能將其攻克。人們在這方面真的碰壁了。不同研究小組很少得出相同的結論。我很容易相信這不是研究自閉症或其他複雜遺傳疾病（如精神分裂症或肥胖症）的正確方法，有很多這類疾病。我認為有兩件事被忽略了：一是自發突變的可能作用。實際上有三件事：自發突變的可能性；在人群中存在時間不長，因為它們被迅速消除的罕見變異的可能性；可能存在許多可以導致疾病的基因位點的可能性。這三件事通常被忽略了，而孟德爾主義者試圖解決這個問題的方法是說：“這些是由行星排列引起的複雜疾病；” 會有四五個基因位點，如果你在這四五個基因位點上得到錯誤的等位基因配置，你就會患上這種疾病。這就是你聽到的解釋他們失敗原因的假設。
這是一個非常令人不滿意的假設，因為首先它不可檢驗。其次，這給了他們理由希望他們可以繼續使用他們的方法，只是擴大規模，最終他們會得到訊號。因此，這有點自私。所以我真的不喜歡它。我真的很討厭它。大量的資金投入到支援這類大型專案中。
因此，在我看來，有更簡單的假設。我們所要做的就是承認存在多個基因位點和多個突變的可能性，每個突變都具有強大的影響和高外顯率，你仍然可能無法使用孟德爾方法。
鑑於精神分裂症、糖尿病和其他疾病也可能以這種方式運作，是否有什麼因素促使你更傾向於自閉症？
我一直認為自閉症是進行這項研究的正確疾病，但沒有進行研究所需規模的研究經費。所以，這只是一個假設。
你把你的方法應用到自閉症的想法有多久了？
我認為至少從 1992 年開始。我們直到 2001 年左右才擁有成熟的方法。它始於 RDA [代表性差異分析，一種用於快速掃描兩個基因組之間差異的微陣列方法]，但仍然很難進行。當它變成 ROMA [代表性寡核苷酸微陣列分析，下一代技術]時，進行研究是可行的，但我們沒有資金。我也沒有真正獲得資金的希望。
但巧合的是，有一位慈善家有興趣支援我們，吉姆·西蒙斯，我透過一些完全不同的互動認識了他。吉姆打電話給我，就他將要給 deCODE [冰島遺傳研究公司]的撥款徵求我的意見。因此，我給吉姆打了個電話，我說“自閉症，自閉症！我們很樂意研究自閉症！”所以我向他解釋了我們的方法，他很喜歡。他給了我們一筆小的啟動資金，這筆資金實際上當時對我們來說是一大筆錢。我認為他的資助是在 2003 年的論文之前開始的；我們當時已經在為此努力了。
然後，透過另一個幸運的巧合，我在哥倫比亞大學有一位同事，康拉德·吉列姆（現在在芝加哥大學）。他是 AGRE [自閉症遺傳資源交換]聯盟的成員，因此我們可以獲得 AGRE 樣本和他的熱情支援。這有點諷刺，因為 AGRE 是多重樣本，而我實際上想研究單純樣本，因為我們在多重家族中不太可能看到自發突變，而在單純家族中更有可能看到自發突變是病因。康拉德認為，我們會看到我們在多重樣本中看到的東西。最後，我去找他說，我們真的想研究單純樣本。康拉德告訴我們吉姆·薩特克利夫[範德比爾特大學的分子生理學家，他收集了單純家族的樣本]。因此，康拉德在將我們與社群聯絡起來方面確實發揮了重要作用。
你是否接觸過任何自閉症患者，從而激發了你對這種疾病的興趣？
我意識到這個問題，是因為我[高中]女友的哥哥患有自閉症。當時我並不知道那是自閉症。後來，透過我們的孩子，我認識了附近一些有自閉症孩子的家庭。所以，我非常清楚它對一個家庭的毀滅性打擊。我過去20年的大部分時間都用來養家，所以我對家庭問題非常敏感。
如果你是一名生物學家或遺傳學家，你身處的文化會讓你反覆聽到人們對各種問題感到沮喪。如果你對你所處的文化稍微敏感一些，這些問題就像霓虹燈一樣顯眼，而不是什麼晦澀難懂的東西。很明顯，有很多遺傳問題無法透過傳統方法解決，其中一些問題具有社會破壞性。精神分裂症是最明顯的，但自閉症和精神分裂症一樣普遍，而且可能在社會上的破壞性更大。也許最具有破壞性的是酗酒。
除非你聽而不聞，否則你會意識到自閉症是一個尚未解決的重大問題。此外，如果你對公眾對生物醫學研究的支援稍加留意，你就會意識到公眾已經失望了。這有點像同時解決多個方程。首先，存在一個亟待解決的難題。其次，公眾對投資分子生物學，特別是人類基因組計劃的回報已經失去了信心。
而且，我是一個機會主義者。活著就是要做一個機會主義者。我們有一種可以用於癌症的方法，而且我們正在這樣做。但我們也有一種可以用於遺傳疾病的方法。所以，研究這個沒有人取得進展的顯而易見的問題是一種必然。人們沒有取得進展，我認為是因為你需要在對疾病進行遺傳學理解之後才能有所突破。除非是可以進行手術矯正的某種疾病。
所以，這不是一個飛躍。至少從92年或93年起，我就一直在談論研究自閉症。我認為公眾仍然非常需要支援研究。在布什政府領導下，研究工作遭受了巨大的打擊，至少有兩個原因：其中一個客觀的原因是，資金被削減了。而且，這位總統是如此的反智，以至於政府中管理研究經費的優秀人才要麼變得憤世嫉俗，要麼逃離了。所以，我認為，這個國家從這個政府那裡受到了真正的雙重打擊。
顯然，公眾需要看到科學家們關心他們的問題，並且能夠產生不會讓他們破產，但可以改善他們和他們孩子生活的東西。