如果可以自由規劃您生命的終結——最後的幾周、幾天、幾小時和幾分鐘——您會選擇什麼？ 例如，您希望保持最佳狀態直到最後一刻，然後迅速離世嗎？ 很多人說他們會選擇這個選項，但我看到了一個重要的陷阱。 如果您此刻感覺良好，您最不希望發生的事情就是下一刻猝死。 對於您摯愛的家人和朋友來說，他們會遭受突如其來的喪親之痛，您的猝死將是殘酷的損失。 另一方面，應對漫長而痛苦的絕症也不好，將心愛之人送入痴呆症的黑暗深淵更是噩夢。
我們都傾向於避免思考生命的終結。 然而，至少有時為我們自己提出這些問題是健康的，並且可以正確定義醫療政策和研究的目標。 同樣重要的是要問，科學在幫助人們對抗死亡方面能發揮多大的作用。
我們越來越長壽
人們常說，我們的祖先與死亡的關係更容易，僅僅是因為他們更頻繁地看到死亡。 僅僅在100年前，西方人的預期壽命就縮短了大約25年。 這種真實的生命事實是由於許多兒童和年輕人過早地死於各種各樣的原因造成的。 四分之一的兒童在五歲生日前死於感染； 年輕婦女經常死於分娩併發症； 甚至一個年輕的園丁，手被荊棘劃傷，也可能因致命的血液中毒而喪命。
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在過去的一個世紀裡，衛生和醫療保健極大地降低了生命早期和中期的死亡率，以至於現在大多數人去世的時間都晚得多，而且人口的整體年齡比以往任何時候都大。 全世界的預期壽命仍在增加。 在世界上的富裕國家，預期壽命每天延長五個小時或更長時間，而在許多正在迎頭趕上的發展中國家，增長速度甚至更快。 今天，死亡的主要原因是衰老過程本身以及由此引起的各種疾病——無論是驅使細胞不受控制地增殖的癌症，還是與之相反的阿爾茨海默病，都會導致腦細胞過早死亡。
直到最近的1990年，人口統計學家還自信地預測，預期壽命持續增長的歷史趨勢將很快停止。 許多研究人員認為，衰老是固定的——這是一個被程式設計到我們生物學中的過程，導致了內建的死亡時間。
沒有人預見到預期壽命的持續增長。 這讓政治家和規劃者感到驚訝。 科學家們仍在努力接受衰老不是固定的，平均壽命還沒有達到極限的觀念。 它們在變化並持續變化，其原因研究人員並不完全瞭解。 非常年老者的死亡率下降現在正在將人類的預期壽命推向未知領域。 如果關於人類衰老的普遍確定性已經崩潰，那麼還剩下什麼？ 科學實際上對衰老過程瞭解多少？
接受新想法並不總是容易的，因為科學家也是人，而且我們從小就對身體如何衰老抱有相當僵化的先入為主的觀念。 幾年前，當我和家人在非洲開車時，一隻山羊跑到我們的車輪下，當場被撞死。 當我向我六歲的女兒解釋剛剛發生的事情時，她問：“是小山羊還是老山羊？” 我很好奇她為什麼要問。 “如果是老山羊，就沒那麼難過，因為它反正活不了多久了，”她回答說。 我印象深刻。 如果如此複雜的死亡態度在這麼早就形成了，那麼現代科學難以接受我們所認為的關於衰老的大部分知識都是錯誤的這一現實也就不足為奇了。
為了探索當前關於控制衰老的想法，讓我們首先想象一個處於生命盡頭的身體。 最後一口氣撥出，死亡降臨，生命結束。 此時此刻，身體的大部分細胞仍然活著。 他們沒有意識到剛剛發生了什麼，他們盡其所能地執行著維持生命的代謝功能——從周圍環境中獲取氧氣和營養物質，並利用它們產生能量，為蛋白質（細胞的主要工作部件）和其他細胞成分的活動提供動力。
在不久之後，細胞會因缺氧而死亡。 隨著它們的死亡，某種古老的事物將迎來它自己的靜靜的終結。 剛剛死去的身體中的每一個細胞，如果記錄可用，都可以追溯其祖先，透過細胞分裂的連續鏈，追溯到大約四十億年前，地球上最早的細胞生命形式的出現。
死亡是肯定的。 但是，至少您的一些細胞具有這種驚人的特性：它們被賦予了地球上可以達到的最接近永生的東西。 當您死亡時，只有極少數的細胞會將這種不朽的血統延續到未來——而且只有在您有孩子的情況下。 您的身體中只有一個細胞可以逃脫滅絕——精子或卵子——為了每個倖存的孩子。 嬰兒出生、成長、成熟和繁殖，如此延續。
我們剛剛想象的場景不僅揭示了我們必死的身體，或者說“軀體”（由所有非生殖細胞組成）的命運，也揭示了我們所屬的細胞譜系幾乎奇蹟般的不朽。 衰老科學的核心難題，以及由此產生的一切，是，為什麼大多數生物都有必死的軀體？ 為什麼進化沒有導致我們所有的細胞都享有生殖譜系（或種系，以精子和卵子為代表）的明顯永生？ 19世紀德國博物學家奧古斯特·魏斯曼首次認識到這個難題，我在1977年初冬夜裡洗澡時突然想到了一個解決方案。 我認為，現在被稱為一次性軀體理論的答案，在很大程度上解釋了為什麼不同物種的衰老方式不同。
我們為什麼會這樣衰老
要理解這個理論，最好考慮細胞和複雜生物體在努力生存時面臨的挑戰。 細胞一直都在受到損害——DNA發生突變，蛋白質受到破壞，高活性分子（稱為自由基）破壞膜，等等。 生命依賴於遺傳資料的不斷複製和翻譯，我們知道，處理所有這些事情的分子機制，儘管可能非常出色，但並非完美。 考慮到所有這些挑戰，種系的不朽實際上是了不起的。
活細胞不斷在破壞的威脅下運作，種系也不能倖免。 種系不會在錯誤災難中消亡的原因，一方面與它高度精密的細胞自我維護和修復機制有關，另一方面，與它透過持續的競爭輪次擺脫更嚴重錯誤的能力有關。 精子的產生過量； 通常只有好的精子才能使卵子受精。 卵母細胞的產生數量遠遠超過排卵的數量； 嚴格的質量控制消除了那些不合格的細胞。 最後，如果錯誤逃過了所有這些檢查，自然選擇將為哪些個體最適合將其種系傳遞給後代提供最終仲裁者。
正如美國進化生物學家喬治·威廉姆斯所指出的那樣，在從單個細胞（受精卵）中生長出一個複雜的身體這一看似奇蹟般的壯舉之後，僅僅無限期地維持身體的運轉應該相對簡單。 事實上，對於某些多細胞生物來說，沒有衰老似乎是規律。 例如，淡水水螅表現出非凡的生存能力。 水螅不僅顯然不會衰老，因為它隨著年齡的增長，死亡率或生育能力沒有增加，而且如果偶然被切成碎片，它似乎還能夠從即使是很小的碎片中重新長出一個全新的身體。 水螅永葆青春的秘訣：很簡單，種系細胞遍佈全身。 如果不朽的種系無處不在，那麼一個水螅個體能夠無限期地生存下去，前提是它不會死於受傷或捕食者，這實際上就不足為奇了。
然而，在大多數多細胞動物中，種系僅存在於性腺組織中，在那裡形成精子和卵子。 這種安排提供了巨大的優勢。 在漫長的進化歷史中，它解放了其他細胞型別，使其成為專家——神經細胞、肌肉細胞和肝細胞等等，這些細胞是任何複雜生物體（無論是三角龍還是人類）發育所必需的。
這種勞動分工對生物體如何衰老以及它們能活多久產生了深遠的影響。 一旦專門細胞放棄了延續物種的角色，它們也就放棄了對永生的任何需求； 它們可以在身體透過種系將其遺傳遺產傳遞給下一代後死亡。
最終的權衡
那麼，這些專門細胞能存活多久？ 換句話說，我們和其他複雜生物體能活多久？ 對於任何給定的物種，答案都與它的祖先在進化過程中面臨的環境威脅以及維持身體良好運轉秩序的能量成本有很大關係。
到目前為止，絕大多數自然生物體都在相對年輕的時候死亡，原因是事故、捕食、感染或飢餓。 例如，野生小鼠處於非常危險的環境中。 它們很快就會被殺死——野生小鼠活到一週歲的情況很少見。 另一方面，蝙蝠更安全，因為它們會飛。
與此同時，身體的維護是昂貴的，而且資源通常是有限的。 在每日攝入的能量中，一部分可能用於生長，一部分用於體力勞動和運動，一部分用於繁殖。 一些能量可能會作為脂肪儲存起來以抵禦饑荒，但大部分能量會被消耗掉，僅僅是為了修復生物體存活的每一秒鐘都會出現的無數缺陷。 這些稀缺資源的另一部分用於校對參與新蛋白質和其他必需分子持續合成的遺傳密碼。 還有一部分用於為清除分子碎片出路的耗能垃圾處理機制提供動力。
這就是一次性軀體理論的用武之地。 該理論認為，就像日常產品（例如汽車或外套）的人類製造商一樣，進化中的物種必須做出權衡。 如果環境很可能在可預測的時間範圍內帶來死亡，那麼投資於允許無限期生存是不划算的。 為了物種的生存，基因組基本上需要保持生物體的良好狀態，並使其能夠在該時間跨度內成功繁殖。
在生命的各個階段，甚至到生命的盡頭，身體都會盡最大努力生存——換句話說，它的程式不是為了衰老和死亡，而是為了生存。 但是，在自然選擇的巨大壓力下，物種最終將更高的優先順序放在投資於生長和繁殖（物種的延續）上，而不是構建一個可能永遠存在的身體。 因此，衰老是由各種形式的未修復分子和細胞損傷的逐漸終生積累驅動的。
因此，沒有生物軟體程式可以精確地指示何時死亡，但越來越多的證據表明，某些基因仍然可以影響我們活多久。 湯姆·約翰遜和邁克爾·克拉斯在研究微小的線蟲時，在1980年代發現了一個對壽命有這種影響的基因。 研究人員恰如其分地命名為age-1的基因的突變使平均壽命延長了40％。 從那時起，許多實驗室的研究人員發現了許多其他能夠延長線蟲壽命的基因，並且在其他動物（從果蠅到小鼠）中也發現了類似的突變。
延長壽命的基因主要改變生物體的新陳代謝，即生物體將能量用於身體功能的方式。 研究人員經常發現這些基因在胰島素訊號通路中發揮作用，胰島素訊號通路在代謝調節中起著關鍵作用。 構成該通路的分子相互作用級聯反應，從字面上改變了數百個其他基因的整體活動水平，這些基因負責控制執行細胞維護和修復的所有複雜過程。 實際上，延長壽命似乎需要改變我們已知可以保護身體免受損傷積累的那些過程。
食物的供應量也會上下調節新陳代謝。 早在1930年代，研究人員就相當驚訝地發現，餵養不足的實驗動物會延長它們的壽命。 再次，調節新陳代謝似乎對損傷積累的速度有影響，因為受到飲食限制的小鼠會增加一系列維護和修復系統的活動。 乍一看，食物短缺的動物應該花費更多而不是更少的能量來進行身體維護，這似乎很奇怪。 然而，饑荒時期是不適合繁殖的時期，一些證據表明，在饑荒期間，某些動物最好關閉生育能力，從而將其剩餘能量預算的很大一部分轉移到細胞維護上。
關於小鼠和人類
熱量限制的概念及其據稱延長壽命的能力引起了希望長壽的人們的關注。 然而，希望透過捱餓來延長壽命的人類應該注意到，這種機制不太可能對我們物種的成員起作用，因為我們緩慢的新陳代謝與已經測試過這種策略的生物體的新陳代謝大不相同。
壽命的顯著延長確實在線蟲、果蠅和小鼠身上實現了。 這些動物具有壽命短、快速燃燒的生物學特性，它們迫切需要以一種能夠快速適應不斷變化的環境的方式來管理它們的新陳代謝。 例如，在線蟲中，對壽命的大多數顯著影響是由於突變造成的，這些突變使線蟲能夠在發現自己處於惡劣環境並可能需要長途跋涉才能找到更好的生活條件時，將其發育轉變為抗壓形式。 無論如何，我們人類可能不具備改變自身代謝控制的相同靈活性。 當然，自願限制飲食的人類會立即產生代謝影響，但只有時間——以及許多飢餓的歲月——才能證明這些影響是否對衰老過程，特別是對壽命有任何有益的影響。 然而，人類老年醫學研究的目標始終是改善生命盡頭的健康狀況，而不是實現瑪土撒拉式的壽命。
還有一件事也非常清楚：壽命更長的線蟲、果蠅和小鼠仍然會經歷衰老過程。 衰老之所以發生，是因為損傷仍在積累，並且隨著時間的推移會導致身體健康功能的崩潰。 因此，如果我們希望我們的結局實際上更好，我們需要把目光投向別處。 特別是，我們需要專注於弄清楚如何安全地限制或逆轉最終導致與年齡相關的虛弱、殘疾和疾病的損傷積累。 這個目標代表著一個巨大的挑戰，需要當今一些最苛刻的跨學科研究。
沒有簡單的答案
衰老是複雜的。 它影響身體的各個層面，從分子到細胞再到器官。 它還涉及多種分子和細胞損傷。 儘管一般來說，這種損傷會隨著年齡的增長而積累，並且在某些細胞型別中比在其他細胞型別中發生得更慢（取決於修復系統的效率），但對任何給定細胞的損傷都是隨機發生的，即使在個體中同一型別的兩個細胞中，損傷程度也可能不同。 因此，所有個體都會衰老和死亡，但這個過程差異很大——更多地證實了衰老並非源於指定我們變得虛弱和死亡速度的遺傳程式。 為了足夠詳細地瞭解衰老，以便以適當有針對性的方式進行干預，以阻止或減緩選定型別細胞的死亡，我們需要了解在細胞水平上驅動衰老過程的分子缺陷的性質。 在細胞無法再發揮作用之前，必須累積多少個缺陷？ 在給定器官中需要積累多少個缺陷細胞才能顯示出疾病跡象？ 如果我們同意某些器官比其他器官更重要，那麼我們如何實現必要的精確度？
可能可以透過改變細胞用來對抗損傷積累的重要機制來對抗衰老。 細胞應對過度磨損的一種方法是簡單地殺死自己。 曾經，科學家們將這種細胞自殺過程（技術上稱為細胞凋亡）視為衰老遵循遺傳程式的證據。 在衰老組織中，細胞自我殺死的頻率增加，這個過程確實會導致衰老。 但是我們現在知道，細胞凋亡主要充當一種生存機制，保護更大的身體免受可能引起麻煩的受損細胞的侵害，特別是那些已經惡變的細胞。
細胞凋亡在衰老器官中發生得更多，因為它們的細胞遭受了更多的損傷。 但是請記住，在自然界中，動物很少活到足夠老。 細胞凋亡進化出來是為了處理年輕器官中受損的細胞，那時只需要消除的細胞會少得多。 如果死亡的細胞過多，器官就會衰竭或變得虛弱。 因此，細胞凋亡有好有壞——當它刪除潛在危險的細胞時是好的，當它刪除的細胞過多時是壞的。 自然界更關心年輕人的生存，而不是管理老年人的衰退，因此並非所有的細胞凋亡在我們的晚年都是絕對必要的。 在某些疾病（如中風）中，研究人員希望透過抑制損傷較輕的組織中的細胞凋亡，可以減少由此造成的細胞損失，從而幫助恢復。
能夠正常繁殖的受損細胞可能會採取不那麼極端的途徑，而不是死亡，而是簡單地停止分裂，這種命運被稱為複製衰老。 50多年前，現在在加州大學舊金山分校的倫納德·海弗利克發現，細胞傾向於分裂一定的次數（現在稱為海弗利克極限），然後停止。 後來的工作表明，當保護染色體末端的帽狀結構（或端粒）過度磨損時，它們通常會停止分裂。 但是，細胞衰老是如何發生的其他細節仍然不清楚。
然而，幾年前，我的同事和我做出了一個令人興奮的發現。 我們發現，每個細胞都有高度精密的分子電路，可以監測其DNA和能量形成單元（稱為線粒體）中的損傷水平。 當損傷量超過某個閾值時，細胞會將自身鎖定在一種狀態，在這種狀態下，它仍然可以在體內執行有用的功能，但永遠無法再次分裂。 與細胞凋亡一樣，自然界對年輕人生存的偏愛可能意味著並非所有這些鎖定都是絕對必要的。 但是，如果要解開這些鎖，從而恢復衰老細胞的某些分裂能力，而又不引發癌症的威脅，我們需要非常透徹地瞭解細胞衰老是如何工作的。
進行這項發現所需的苛刻科學需要一個多學科團隊，包括分子生物學家、生物化學家、數學家和計算機科學家，以及用於對活細胞中的損傷進行成像的最先進的儀器。 這些發現可能會導致什麼，我們尚不知道，但是透過此類研究，我們可以希望找到能夠以全新的方式對抗與年齡相關的疾病的新藥，從而縮短生命盡頭經歷的慢性病時期。 這種基礎研究的難度意味著，這些藥物可能需要數年甚至數十年的時間才能上市。
利用衰老科學來改善生命的終結是一個挑戰，也許是醫學科學迄今為止面臨的最大挑戰。 儘管長生不老藥的推銷者聲稱熱量限制或膳食補充劑（如白藜蘆醇）可以讓我們活得更長，但解決方案不會輕易到來。 要應對這一挑戰，將需要人類最大的智慧。 我相信我們能夠並將開發出有針對性的療法來緩解我們的晚年。 但是，當終結到來時，我們每個人——獨自一人——都需要接受我們自己的必死性。 因此，更有理由關注生活——充分利用我們生命中的時間，因為沒有任何靈丹妙藥可以拯救我們。