抑鬱症和其他情緒障礙通常缺乏明顯病因。與許多複雜疾病一樣，它們的出現是基因和生活環境以神秘的方式交織在一起的結果。然而，不那麼神秘的是，這些疾病影響女性的頻率大約是男性的兩倍。
要理解如何以及為何如此，需要審視潛在的生物學因素——將人的基因構成和生活經歷轉化為疾病症狀的大腦回路和激素。眾所周知，童年時期的艱辛會增加個體患情緒障礙的風險，而這種易感性在激素波動期間會加劇。一個典型的例子是：女孩的抑鬱症發病率在青春期飆升至男孩的兩倍。
但情緒障礙並非總是出現在青春期。對於一部分患有情緒障礙的女性來說，症狀首次出現在懷孕期間或之後。那麼，到底是怎麼回事呢？
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一些專家將延遲解釋為“兩次打擊”現象：童年虐待或遺棄——甚至嬰兒在子宮內發育之前父母的壓力——可能會留下生物學印記。然而，這種脆弱性可能會在雷達下潛伏，直到第二次打擊觸發疾病，通常是在多年以後。對於某些人來說，第二次打擊似乎是懷孕。
大約八年前，神經科學家凱瑟琳·莫里森和特蕾西·貝爾（現在都在馬里蘭大學）及其同事開始在女性和雌性小鼠身上探索這種可能性。由於情緒障礙是由多種因素和生活事件累積引起的，研究人員希望小鼠研究能夠反映“生活的實際複雜性”，莫里森說。“但我們不想製造一隻抑鬱的小鼠。這有點不可能。”因此，他們專注於一個稱為下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸的神經內分泌迴路，該回路產生激素皮質醇，以幫助身體應對壓力。作為我們戰鬥或逃跑反應的一部分，皮質醇刺激血糖的產生，這有助於調動能量以應對壓力，並將代謝資源從消化和生長轉移開。早年逆境會使 HPA 軸失衡，而這種失衡是許多精神疾病的特徵。
為了檢驗兩次打擊的想法，研究人員在青春期期間讓雌性小鼠暴露於為期兩週的各種壓力源——白噪聲、潮溼的墊料和捕食者氣味等等。然後，他們在這些動物成年後誘發的壓力發作期間測量了皮質酮（小鼠版本的皮質醇）。在懷孕之前，反應看起來還不錯。與青春期未面臨壓力的對照組小鼠相比，當產後小鼠遭受壓力情況（透過網狀屏障與新生幼崽暫時分離）時，它們的母性本能反應遲鈍，這可以透過測量它們朝籠子另一端的幼崽移動的距離來判斷。這些小鼠產生的皮質醇也異常低。
研究小組在人類身上也看到了類似的模式：當產後六個月與嬰兒分離進行測試時，遭受過早年逆境的女性的壓力反應遲鈍，並且對隔壁房間嬰兒的哭聲反應不如正常女性強烈。“她們似乎並不難過。她們似乎並不在意，”莫里森說。這些女性在產後抑鬱症測試中的得分也更差。
基於這些2017 年的發現，馬里蘭大學研究小組於 2 月 11 日在《神經精神藥理學》雜誌上發表的一項研究，更深入地研究了生物學機制，這些機制可以解釋青春期逆境如何為懷孕期間和之後情緒障礙的出現鋪平道路。
研究人員再次讓雌性小鼠在青春期暴露於壓力情境，並在動物懷孕後期分析激素反應。他們檢查了 HPA 組織，發現下丘腦中神經元簇存在異常。在受壓孕鼠的腦細胞中，相對於未懷孕或未受壓的動物，DNA 結構發生了變化，這種變化增加了某些區域的基因變得活躍的可能性。哪些特定基因受到影響，以及這些變化如何影響行為，目前尚不清楚。
但研究人員能夠確定分子觸發因素：一種叫做別孕烯醇酮的激素。這種激素在懷孕期間激增，似乎揭示了青春期遇到的逆境引起的大腦重程式設計。這種兩次打擊現象最強有力的證據來自一組在無法懷孕的小鼠（成年雄性）身上進行的實驗。在青春期受到壓力的雄性動物中，供應高水平的別孕烯醇酮再現了通常在懷孕雌性中看到的遲鈍的 HPA 反應。因此，似乎同樣的神經重程式設計“存在於雄性中”，莫里森說。但由於它們沒有經歷類似懷孕的激素波動，它們“永遠不會受到第二次打擊”。
約翰·霍普金斯大學醫學院的生殖精神病學家勞倫·奧斯本（未參與這項新研究）說，這些發現可能有助於解釋為什麼在童年時期經歷過困難的女性“更可能在懷孕期間抑鬱，更可能患有產後抑鬱症，也更可能患有圍絕經期抑鬱症”。“在所有這些情況下，如果別孕烯醇酮是早期生活逆境之上的‘第二次打擊’，這可能有助於我們為此脆弱性提供生物學解釋。”
這種激素也具有一些自相矛盾的特性。2019 年 3 月，美國食品和藥物管理局批准了一種合成版本的別孕烯醇酮——品牌名為 Zulresso——作為首個快速治療產後抑鬱症的藥物，產後抑鬱症影響高達九分之一的新媽媽。
鑑於這項新研究表明別孕烯醇酮如何增加患情緒障礙的風險，使用這種妊娠期激素來治療抑鬱症似乎有悖常理。然而，莫里森解釋說，女性在懷孕期間和產後的激素狀態截然不同。分娩後一週左右，激素會急劇下降。她說，有些女性無法應對這種劇烈的變化，並開始出現表現為情緒障礙的症狀。給她們服用別孕烯醇酮可能有助於減輕打擊。
儘管 Zulresso 的批准是在幾項成功的臨床試驗之後獲得的，但《神經精神藥理學》論文提出了這樣一種可能性，即該藥物可能在經歷過童年艱辛的女性身上沒有預期的效果。奧斯本認為，產後可能存在“對別孕烯醇酮的矛盾性不良反應”。到目前為止，在臨床試驗資料中尚未看到這種反應。但她說，“這是一種非常新的藥物”。而且“關於我們如何給藥以及誰是接受它的最佳人選，可能還有很多東西需要學習。”
塔夫茨大學的神經科學家傑米·馬奎爾（Sage Therapeutics（Zulresso 的製造商）科學顧問委員會成員）表示，現在就治療意義提出任何主張還為時過早，因為新資料來自小鼠。對她來說，這項研究的關鍵貢獻是建立了一個小鼠模型，該模型將生理壓力反應與女性抑鬱症的已知風險因素聯絡起來。女性健康長期以來一直被低估，但馬奎爾說，這些小鼠應該可以幫助研究人員進一步探索其情緒障礙的生物學基礎，並發現發現高危患者的訊號。