妮可·伯威爾小腿上開始出現一小片皮疹，那是她在2010年夏末與未婚夫去拉斯維加斯旅行結束時出現的。“我的腿上有一個超級、超級癢的地方，但又不像蚊子咬的那種。不隆起，也不是腫塊。我無法讓它停止瘙癢，”她說。於是當時40歲的伯威爾服用了非處方抗組胺藥苯那君，並在開車四小時回加利福尼亞州克萊蒙特的路上睡著了。“它讓我昏昏欲睡，”她說，但當她醒來時，瘙癢仍然存在。在接下來的一週裡，皮疹擴大了，瘙癢也隨之加劇，因此伯威爾去看了醫生。“到那時，它已經蔓延到兩條腿了。”在接下來的三年裡，伯威爾將與一種惱人的、滲液的紅色皮疹作鬥爭，這種皮疹在她身體上游走，覆蓋了她的胳膊、腿、手、軀幹和背部。但是，儘管皮疹很醜陋，但它對伯威爾的困擾遠不及瘙癢。
“我完全被它佔據了。我坐立不安；我無法集中注意力做任何事情。它讓我感覺自己要瘋了，”伯威爾說。她養成了一種日常習慣。在廚房設計師的工作結束後，她會回到裝有空調的公寓，脫下衣服，服用兩片苯那君，然後給自己調一杯波旁威士忌和健怡七喜。“我會回到家哭，因為它太癢了。”伯威爾手邊常備冰袋，以幫助緩解瘙癢，以便入睡。
伯威爾並非孤例：據估計，五分之一的成年人在一生中會經歷持續超過六週的瘙癢。慢性瘙癢可能源於多種疾病：如溼疹或牛皮癬等皮膚病、腎功能衰竭、皰疹或糖尿病引起的神經損傷、蟎蟲在皮膚中 burrowing、對藥物的過敏反應，甚至懷孕。在最糟糕的情況下，瘙癢會導致嚴重的殘疾，甚至使人產生自殺念頭——這種想法肯定在伯威爾的腦海中閃過。然而，大多數醫生仍然將其視為一種輕微的滋擾。“如果你沒有瘙癢，那就不是問題，而且很難感同身受。我們才剛剛開始理解，瘙癢對很多人來說真的是一個巨大的問題，”馬薩諸塞州總醫院的皮膚科醫生和瘙癢研究員伊森·勒納說。
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“並非所有瘙癢都是一樣的，”坦普爾大學的研究員吉爾·約西波維奇說。急性瘙癢具有重要的作用：作為一種哨兵，保護我們免受令人毛骨悚然的爬行動物和有毒植物的危害。但是直到最近，研究人員才對這種令人煩惱的感覺如何從皮膚刺激物中產生有所瞭解。像伯威爾這樣的慢性瘙癢形式提出了更大的謎團。但最近，科學家們在理解這種疾病方面取得了重大進展，使他們更接近於開發治療慢性瘙癢和急性瘙癢的方法。特別是，他們已經在皮膚神經末梢上發現了新的瘙癢原（引起瘙癢的物質）分子受體；這些受體檢測瘙癢原的存在。新的發現還表明，神經系統的一部分專門用於瘙癢，它從皮膚外層一直延伸到更高階的大腦中心。
經典瘙癢
最廣為人知的瘙癢形式是身體對簡單蚊蟲叮咬的反應。當害蟲吸取食物後，它會在叮咬部位留下化學物質和蛋白質，我們的免疫系統會將其識別為異物，從而在叮咬部位產生反應。皮膚中的免疫細胞會釋放細胞因子，這是一種微小的化學信使，會加劇反應。皮膚上首先感覺到的是瘙癢——剛好足以引起抓撓。反過來，抓撓會破壞表皮的保護性外層。然後，免疫細胞會釋放出大量的組胺，一種主要的致癢化學物質，以及其他瘙癢原。組胺啟用其在皮膚感覺神經末梢上的受體，從而觸發熟悉的瘙癢感。真的是這樣嗎？組胺在瘙癢中的重要性似乎遠低於研究人員長期以來的認知。
直到十年前，組胺受體仍然是唯一已知的瘙癢檢測器，因此今天的抗組胺藥仍然是治療瘙癢的首選藥物，以及用於抑制炎症的類固醇。但是研究人員長期以來一直懷疑，除組胺以外的其他化學物質必定會觸發其他型別的瘙癢——主要是因為抗組胺藥對許多患者沒有幫助。勒納說，抗組胺藥對某些過敏反應有幫助，但對大多數慢性瘙癢無效。“醫生會加大劑量，但只有當它使人昏昏欲睡時才有效。”伯威爾的經歷就是如此：一位又一位醫生開了類固醇，這導致她的體重迅速增加了20磅——而且還有一長串對抗瘙癢毫無作用的抗組胺藥。“只有苯那君有幫助——而且只是因為它能讓我平靜下來，可以睡覺，”伯威爾說。為了找到新的瘙癢受體，科學家們追蹤了已知會引發瘙癢但不涉及組胺的晦澀物質。
第一個發現是刺癢藤，一種在新奇商店出售的癢粉中用作成分的植物。“當你在皮膚中放入組胺時，它會引起純粹的瘙癢感，”勒納說。“但是如果你與溼疹患者交談，他們會描述一種刺痛或灼燒感。那正是刺癢藤引起的感覺。”早在 20 世紀 50 年代，已故的瘙癢研究先驅沃爾特·雪萊就推測，刺癢藤的瘙癢因素是一種蛋白酶，他將其命名為 mucunain。2008 年，當勒納發現 mucunain 激活了在皮膚和神經細胞中發現的一種受體：蛋白酶啟用受體 2 (PAR2) 時，這一預感最終得到了證實。某些蛋白酶（包括 mucunain）可以剪掉 PAR2 蛋白的一小部分，從而啟用受體。這一發現使人們重新認識到，蛋白酶及其產生的肽片段是 PAR2 和其他受體中瘙癢的關鍵介質。蛋白酶無處不在，包括在昆蟲唾液和細菌分泌物中，這或許解釋了為什麼蟲咬和感染會如此瘙癢。
尋找新瘙癢受體的第二個線索來自氯喹，一種旨在保護人們免受瘧疾侵害的藥物。具有諷刺意味的是，該藥物可以預防疾病，但會引起瘙癢。這種副作用不會被抗組胺藥緩解，導致許多高危非洲人拒絕氯喹，儘管它已成為研究人員研究瘙癢的寶貴工具。其中一位研究人員是當時在加州理工學院大衛·安德森實驗室工作的董新中。2001 年，董發現了一類受未知化學物質啟用的受體，稱為 Mrgpr（Mas-related G-protein-coupled receptors，與 Mas 相關的 G 蛋白偶聯受體）。一些 Mrgpr 僅在感覺神經元中發現，表明它們檢測外部刺激，但具體是哪種刺激仍然是一個謎。
董將氯喹應用於含有 Mrgpr 的細胞，以測試 Mrgpr 是否可以充當未被發現的瘙癢受體。在 2009 年報告的研究中，現在約翰·霍普金斯大學的董和安德森建立了轉基因小鼠，這些小鼠缺少在感覺細胞中發現的 Mrgpr 之一，一種被指定為 MrgprA3 的受體。“正常小鼠對氯喹治療表現出強烈的抓撓反應，”董說，但缺乏 MrgprA3 的轉基因小鼠則沒有。“沒有 MrgprA3，動物就感覺不到瘙癢。那是我們的突破點，”董說。Mrgpr 家族中的另外兩種蛋白質也被發現對瘙癢原做出反應。
由於這兩種古怪的化學物質，研究人員發現了自 20 世紀後半葉描述組胺受體以來，首次出現的一些新的瘙癢感測器。“但重點不是找到氯喹或刺癢藤的受體；重點實際上是找出是什麼激活了慢性瘙癢情況下的這些非組胺瘙癢神經元，”加州大學伯克利分校的瘙癢研究員戴安娜·包蒂斯塔說。研究人員現在想要識別這些物質。“皮膚中可能只有少數分子可以開啟 Mrgpr，找到它們將帶來非常好的藥物靶點和療法，”勒納說。
與疼痛的聯絡？
研究人員試圖全面瞭解瘙癢的另一種方法是研究神經系統對瘙癢做出反應的方式——這不可避免地導致對疼痛原因的檢查。早在 20 世紀 60 年代，科學家們就瞭解到，檢測潛在有害刺激的各種疼痛感應神經元與其他感覺神經元不同。有些專門用於檢測熱，有些用於檢測冷，還有些用於檢測機械壓力。但是瘙癢呢？疼痛感應神經元也感應瘙癢嗎？或者是否存在專門的瘙癢感應神經元——如果是這樣，是否不止一種？
“瘙癢和疼痛之間存在密切關係，”包蒂斯塔說。隨著傷口癒合疼痛的消退，它會留下瘙癢，一些止痛藥物也會如此。而抓撓的疼痛可以消除瘙癢。感官上的這種重疊使一些研究人員將疼痛和瘙癢歸為一類。“有一種觀點認為，較小的刺激——比如發癢的羊毛衫——會啟用相同的受體和相同的傳遞疼痛的細胞，”包蒂斯塔說。這種觀點認為，輕微的啟用會引起瘙癢，而更強的刺激會產生疼痛。
然而，應用於皮膚的組胺或刺癢藤或氯喹不會引起疼痛。相反，在大多數情況下，疼痛刺激只會產生不同程度的疼痛，而不會產生瘙癢。而且疼痛感應神經元比皮膚（瘙癢的唯一感覺部位）深入得多。近年來，強度理論逐漸消失，大多數研究人員都認為瘙癢是由專門用於這種感覺的神經和受體傳遞的。此外，他們假設存在多種型別的瘙癢感應神經元，每種神經元檢測不同的瘙癢刺激。“刺癢藤解決的真正問題是，是否像疼痛一樣，存在不止一種瘙癢？”勒納說。“答案是肯定的。”
然而，在 2003 年，德國和瑞典的研究人員對專門的瘙癢感應神經的存在提出了質疑，他們發現，對組胺做出反應的單個人類神經細胞也會被疼痛的熱和辣椒素（賦予辣椒辛辣味的成分）啟用。雙重反應性表明，據稱專門用於感應瘙癢的神經細胞包含辣椒素受體，辣椒素受體是一種稱為瞬時受體電位香草酸受體 1 型 (TRPV1) 的疼痛感應神經元的標誌。如果瘙癢神經元包含疼痛感應 TRPV1，它們怎麼可能專門用於瘙癢呢？
加州大學舊金山分校的疼痛研究員艾倫·巴斯鮑姆發現，儘管 TRPV1 以疼痛受體而聞名，但它也是組胺引起的瘙癢所必需的，這表明 TRP 受體並不侷限於檢測疼痛刺激。組胺受體似乎與 TRPV1 協同工作，以幫助神經元傳遞稱為動作電位的電神經衝動。但是，其他非組胺瘙癢劑使情況變得複雜，因為它們不是透過 TRPV1 起作用的。
與此同時，一生都在研究 TRP 受體的包蒂斯塔正在尋找傳遞非組胺瘙癢訊號的分子。巴斯鮑姆發現 TRPV1 參與觸發組胺瘙癢，這給了包蒂斯塔一個線索：或許其他相關的 TRP 受體也參與了其他型別的瘙癢。她專注於另一種疼痛感應受體 TRPA1，它檢測炎症化學物質和芥末油，並發現它是氯喹介導的瘙癢所必需的。在 2009 年的一次會議上展示該發現後一小時內，包蒂斯塔接到了董的電話，兩人立即決定合作。董和包蒂斯塔繼續表明，TRPA1 和 MrgprA3 協同工作，使神經元對氯喹做出反應。“這一發現加強了關於不同型別瘙癢是由不同神經元群介導的觀點，”包蒂斯塔說。它還為潛在的止癢治療開闢了一條新途徑。“TRPA1 是一個非常有吸引力的靶點，因為它對多種炎症性疾病（包括瘙癢）都很重要。如果我們能夠以某種方式抑制 [人體中的] TRPA1，那將非常有用。
至此，無數的研究足以證明疼痛感應受體也參與了瘙癢的檢測。但是，揮之不去的問題仍然是，單個感覺細胞是否專門傳遞瘙癢，或者疼痛感應細胞是否可以以某種方式同時傳遞兩種型別的刺激。董在 2013 年的一項研究中解決了這個謎團。他的團隊建立了轉基因小鼠，他們選擇性地殺死了假定的瘙癢特異性神經元：那些包含新描述的瘙癢受體 MrgprA3 的神經元。隨著這些細胞的喪失，小鼠喪失了感知瘙癢的能力，而疼痛感覺仍然完好無損。
但是董仍然必須證明瘙癢感測器確實是為瘙癢保留的，並且不感應疼痛。透過巧妙地使用小鼠遺傳學，董創造了在除擬議的瘙癢神經元之外的所有神經元中都缺乏 TRPV1 的小鼠。當研究人員用辣椒素（一種通常會引起疼痛的刺激）啟用 TRPV1 時，小鼠只表現出瘙癢，而不是疼痛。這鞏固了瘙癢特異性神經元的觀點，並表明這些細胞使用了一些與疼痛感應神經相同的感測器。為什麼？“大自然只是將分子重新用於兩種感覺，”董說。
所有這些進展都來自於對支配皮膚的感覺神經元的研究。事實上，最新的研究表明，皮膚細胞本身也透過釋放啟用瘙癢感應神經的瘙癢原來參與產生瘙癢。瘙癢的複雜迴路也延伸到脊髓，研究人員最近在脊髓中發現了專門用於瘙癢的神經元和訊號分子。科學家們正在使用腦成像技術來更好地瞭解神經活動如何產生獨特且非常惱人的瘙癢感。
至於伯威爾，她在 2013 年底終於擺脫了慢性瘙癢，當時她看了第 10 位醫生——一位著名的皮膚科醫生，他接診患有頑固性、不明原因瘙癢的患者。他對她的背部進行了廣泛的過敏斑貼試驗，結果表明伯威爾對身體護理和清潔產品中發現的一種防腐劑過敏。“它在我使用的所有東西中都有，”她說。一旦她擺脫了這些東西，並開始使用經批准清單上的產品，皮疹和瘙癢就消失了。
伯威爾的案例說明了醫學專業人員對瘙癢的誤解程度：一個簡單的測試揭示了一個簡單的解決方案，但這發生在三年痛苦之後。它也突顯了尋找根本原因的重要性——並揭示了為什麼這種簡單感覺的分子複雜性繼續產生新的謎題。
機制：為什麼要抓撓？
你感到瘙癢，別無選擇：你必須抓撓。啊，真是甜蜜的解脫。瘙癢消退了——至少暫時是這樣。為什麼抓撓會讓我們感覺更好？解脫來自中樞神經系統的活動。抓撓刺激脊髓中的神經末梢釋放身體自身的止痛分子——內源性阿片類物質——現在人們認為它也可以抑制瘙癢。從脊髓開始，神經元傳送訊號來抑制一個叫做前扣帶皮層的大腦區域，該區域會被瘙癢強烈啟用；當這個區域平靜下來時，感覺也會平靜下來。“瘙癢和抓撓是獨特地交織在一起的，”坦普爾大學的研究員吉爾·約西波維奇說。
抓撓的感覺並不特別令人愉快，但是當它緩解瘙癢時，感覺卻非常令人愉悅。約西波維奇在 2013 年的一項研究中揭示了原因，該研究對受試者在抓撓急性瘙癢時的大腦進行了成像，發現它激活了大腦的獎勵系統，而大腦的獎勵系統在攝入濫用藥物等其他事物時也會被點亮。
特別是，與快樂、渴望和動機相關的區域被啟用，包括紋狀體和前額葉皮層。在患有慢性瘙癢的人中，抓撓比健康受試者更強烈地啟用獎勵系統，這表明隨著時間的推移，抓撓的獎勵可能會被放大。這一發現暗示了抓撓的成癮性，以及為什麼我們在瘙癢出現時如此無力抵抗。約西波維奇說，慢性瘙癢會形成“瘙癢和抓撓的惡性迴圈，沒有關閉開關”。對醫生而言，最重要的是：“不要告訴患者不要抓撓。它太強大了，他們無法阻止它。”
為什麼瘙癢如此強烈地促使我們耙抓受影響的區域？考慮一下抓撓的進化目的：瘙癢發出警告訊號，抓撓會驅除入侵者並提醒免疫系統。“我們的祖先生活在一個非常容易引起瘙癢的世界，”約西波維奇說，一個充滿瘙癢植物和蟲子的世界，這些植物和蟲子構成了真正的威脅。這種威脅解釋了瘙癢的傳染性。“當我們看到有人抓撓的訊號時，我們也會開始抓撓，作為一種先發制人的打擊，”約西波維奇說。——S.S.