大約二十年前，當我開始接受外科醫生培訓時，我渴望治療腫瘤、膽結石、疝氣以及所有其他手術刀可及的疾病。手術似乎是解決一些嚴重問題的直接方法。
2 型糖尿病不在其中。手術側重於單個身體部位，但醫生們知道，糖尿病同時損害多個器官，並且涉及到廣泛的無法有效利用血糖調節激素——胰島素。顯然，這不是可以輕易切開或切除的東西。
但隨後在 1999 年夏天的一個下午，我對糖尿病的看法以及我的職業生涯發生了根本性的轉變。
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我剛從義大利搬到紐約市，在現在的西奈山伊坎醫學院開始微創外科的專科醫生培訓。我在圖書館試圖閱讀有關膽胰分流術的一些技術方面的內容時，偶然發現了一些奇怪的事情。這種手術用於嚴重肥胖的人。它透過縮短食物透過腸道的路徑，繞過吸收營養的部分，使他們減輕體重。這些患者中有許多患有 2 型糖尿病，這種疾病常伴隨肥胖症。然而，讓我震驚的是，手術後僅僅一個月，這些人的血糖水平就完全正常了。他們還沒有減掉多少體重，他們飲食中沒有卡路里或糖分的限制，並且他們沒有服用任何糖尿病藥物。儘管如此，他們中的大多數人在手術後多年仍未患糖尿病。
我真的感到困惑。一種手術怎麼能解決教科書上說的是慢性、進行性和最終不可逆轉的疾病中的血糖問題呢？糖尿病可以控制，但不應該消失。
為了找到解釋，我絞盡腦汁，回想起小腸會產生刺激胰腺產生更多胰島素的激素。手術對解剖結構的改變是否會以某種方式影響這些激素，從而恢復正常的葡萄糖代謝？或者腸道是否可能存在其他疾病機制，而手術能夠糾正這些機制？如果是這樣，手術可以用來治療糖尿病，而瞭解手術如何產生這種效果也可能為糖尿病難以捉摸的病因提供線索。
當時，在 20 世紀 90 年代末，我們才意識到世界正處於一場疾病流行之中，這場疾病一直持續到今天。國際糖尿病聯盟和世界衛生組織的最新估計表明，全球至少有 4.15 億人患有這種疾病，預計到 2040 年，這一數字將攀升至約 6.5 億。（這些人中有百分之九十患有 2 型糖尿病；其餘的人患有另一種形式的疾病，即 1 型糖尿病，即胰腺根本無法產生足夠的胰島素。）找到病因和治癒方法可以挽救數百萬人的生命。
經過一個因可能性而興奮的失眠之夜後，我早上找到我的主管外科醫生米歇爾·加格納，提出了這個想法。他認為我有所發現。我們一起與我們的醫學院官員聯絡，要求他們進行人體臨床試驗，看看手術是否比傳統療法更能改善糖尿病，即使是對那些不嚴重肥胖的人也是如此。我們的提案被拒絕了，不僅當時被拒絕了，而且在隨後的幾個月中也多次被拒絕。
這種拒絕令人失望，但或許並不令人驚訝。幾個世紀以來，糖尿病一直透過飲食、藥片和注射劑進行治療。由於病因被認為是胰腺產生胰島素的細胞的一些功能障礙，以及身體處理這種激素的方式，因此將人體切開並切除部分腸道作為補救措施，在當時一定被視為異端邪說和愚蠢的冒險。
二十年後，這種異端邪說開始變成普遍的智慧。
現在有數十項動物研究和至少 12 項涉及數百人的隨機對照臨床試驗，這些試驗探索了最初為減肥而開發的手術作為 2 型糖尿病的治療方法。所有這些研究都表明，減少胃腸 (GI) 道的表面積對糖尿病的影響比任何其他現有療法都更強大。而且這不僅僅是減肥的結果。在許多患者中，血糖水平在幾周內恢復正常，遠早於脂肪水平或體重開始下降。一般來說，大約 50% 的患者在手術後不再患糖尿病，有些人已經保持多年。其餘的人表現出血糖控制的顯著改善，並且可以大大減少對胰島素或其他藥物的依賴。
證據如此有力，以至於去年 45 個醫學學會認可胃腸手術作為標準的糖尿病治療選擇，即使對於輕度肥胖的患者也是如此。此外，關於胃腸手術影響葡萄糖代謝的機制的知識正在啟發人們開發針對小腸的非手術方法。
收集證據
在我驚人的圖書館發現後的幾周內，當我們測試糖尿病患者手術的提案被拒絕時，我進一步深入醫學文獻，尋找可以支援我的案例的證據。我瞭解到，醫生們已經觀察到胃腸道手術後糖尿病的改善近一個世紀了。1925 年，《柳葉刀》雜誌上的一篇文章描述了在一次治療消化性潰瘍的胃腸手術後，尿液中過量糖分的幾乎一夜之間消失，這是糖尿病的症狀。在 20 世紀 50 年代中期，胃腸手術成為治療嚴重肥胖症的方法後，類似的觀察變得更加普遍。在 20 世紀 80 年代和 90 年代，許多報告指出這種手術的抗糖尿病作用，其中包括東卡羅來納大學外科醫生沃爾特·波里斯及其同事的一項里程碑式的研究，該研究涉及 120 多名患者，並明確地題為“誰會想到？一項手術被證明是成人發病型糖尿病最有效的療法。”
儘管有如此引人注目的觀察結果，但手術並未被視為糖尿病本身的一種嚴肅療法。一個主要的絆腳石是，對許多醫生來說，術後體重減輕——而不是手術本身——似乎更有可能是造成積極影響的原因。
圖片來源：Mesa Schumacher
其他研究人員在不同的動物模型中使用 DJB 和其他程式證實了這一發現。然後，在本世紀初，他們在人體中證明了這一點。在過去的十年中，至少進行了十二項隨機臨床試驗，所有試驗都顯示出相似的結果。在其中一項研究中，羅馬天主教大學的格爾特魯德·明格羅內與我和其他同事一起表明，在 38 名患者手術五年後，超過 80% 的患者要麼完全緩解了疾病，要麼能夠透過少量藥物或單獨透過飲食和鍛鍊來維持良好的血糖水平控制。克利夫蘭診所的菲利普·紹爾及其同事進行的另一項針對 96 名手術患者的試驗資料顯示，儘管約 45% 的患者在手術前需要胰島素，但令人印象深刻的是，89% 的患者在手術五年後沒有服用該藥物。根據大型瑞典肥胖受試者研究，手術可能比標準治療更能減少心臟病發作、中風和糖尿病相關死亡等疾病併發症。
這些程式的安全性與其他常用的手術（包括膽囊手術或子宮切除術）相比，效果良好，這些手術通常被認為是低風險干預措施。幾項經濟分析表明，手術費用（在美國，一個手術大約 20,000 美元到 25,000 美元）可能會在兩到三年內被減少糖尿病藥物和護理支出的費用所抵消。
腸道是最佳位置
為什麼手術效果如此好？目前尚無人確定，但胃腸道已成為正常葡萄糖代謝和與糖尿病相關的機能障礙的關鍵因素。腸道至少透過五種方式發揮這種影響：透過激素、膽汁酸、將葡萄糖移出腸道的分子、生活在腸道內的微生物以及神經迴路。
胃腸道的內壁包含專門的細胞，這些細胞透過釋放激素來響應食物營養素和其他刺激。然後，這些物質刺激胰腺分泌胰島素或影響飢餓感和飽腹感。透過手術改變胃腸道的解剖結構縮短了食物透過這些細胞的時間，減少了某些腸段的接觸和刺激。這也意味著當食物到達隨後的腸段時，有更多的食物可用。總體結果是某些激素水平升高，而另一些激素的分泌減少。
華盛頓大學的大衛·卡明斯的對人類患者進行的優雅研究表明，胃旁路手術抑制了迴圈中胃飢餓素的水平，胃飢餓素是一種誘導飢餓的激素，似乎也調節某些細胞吸收葡萄糖的方式。都柏林大學學院的卡雷爾·W·勒魯和其他研究人員已經證明，一種稱為 Roux-en-Y 胃旁路手術的腸道縮短手術和一些類似的手術提高了其他稱為腸促胰素的激素水平，這些激素可以增加胰島素的產生。
膽汁酸是另一種調節身體如何利用能量的分子，也受到胃腸道減肥手術的影響。許多人熟悉膽汁酸在消化食物中的作用，膽汁酸也進入血液並向各種器官和組織中的細胞受體發出訊號。這些訊號導致細胞加速利用脂質和葡萄糖。胃部手術可以提高迴圈膽汁酸水平，這有助於細胞從血液中獲取葡萄糖。研究還表明，膽汁酸可以阻止稱為巨噬細胞的免疫系統細胞在脂肪組織中積聚。巨噬細胞減少可以減輕炎症和胰島素抵抗，這是肥胖症和 2 型糖尿病的標誌。
手術還可以影響另一種導致糖尿病的機制：葡萄糖轉運分子。在消化過程中，食物顆粒在腸道內分解，葡萄糖被提取出來。葡萄糖在這些轉運分子的幫助下穿過腸道內壁並進入血液。這些分子需要高濃度的鈉才能正常工作。但在某些型別的胃部手術中，攜帶食物的腸段會被重新定向以繞過它們的主要鈉來源——膽汁和胰腺消化液。在沒有鈉的情況下，葡萄糖轉運分子的活性會顯著減慢，這反過來又透過減少餐後血糖峰值來改善血糖控制。
腸道中的微生物也可能發揮作用。胃腸道寄生著數萬億個微生物。某些物種幫助身體從食物中提取能量併產生減少炎症和胰島素抵抗的化學物質。由於胃腸手術改變了腸道的酸度以及腸道內營養物質的數量和化學成分，因此它可以改變當地的微生物種群。哈佛醫學院的李·卡普蘭及其同事表明，這會影響代謝。他們首先給一組小鼠進行了胃旁路手術。幾周後，研究人員將這些小鼠的腸道細菌種群移植到本地細菌已被清除的未手術小鼠體內。第二組小鼠被餵食高脂肪飲食。與接受未手術小鼠細菌移植的齧齒動物相比，它們的體重增加很少，並且代謝顯著改善。
手術的另一個眾所周知的效果是對影響代謝的神經迴路的影響。例如，其中一個迴路沿著稱為迷走神經的神經在腸道和大腦之間執行。它使小腸能夠感知攝入的微量營養素並告知大腦，而大腦反過來又抑制肝臟中的葡萄糖產生，從而降低整體血糖水平。多倫多大學的託尼·拉姆及其同事對齧齒動物進行的實驗表明，胃腸道旁路手術增加了這種營養感知機制的活動。
最後，手術可能會去除腸道內一些可能導致糖尿病的活性胰島素阻斷機制。這種理論始於胰島素刺激激素，腸促胰素。它們需要一個平衡物。如果不加以控制，腸促胰素會在每餐後用胰島素淹沒身體。當胰島素潮汐清除血液中的葡萄糖時，所有人都會在飯後患上低血糖症（低血糖症）。由於人們在飯後不會經常進入低血糖昏迷狀態，因此一定有什麼東西在阻止腸促胰素的作用。但是，如果這種反機制過度誇大，實際上會抑制身體對胰島素的反應——換句話說，它可能會導致 2 型糖尿病。這種我稱之為“抗腸促胰素”的物質尚未最終確定，但嫌疑物件正在開始出現。
腸道激素，如生長抑素-28 和加蘭寧，都會減少齧齒動物的胰島素分泌。還有更多。2013 年，明格羅內及其同事從糖尿病小鼠的胃腸道的一段中提取出一組未鑑定的蛋白質。當將這些蛋白質注射到非糖尿病小鼠體內時，它們會引發嚴重的胰島素抵抗。（當將這些蛋白質注射到實驗室中生長的正常人體肌肉細胞中時，它們也會產生同樣的效果。）我認為，胃旁路手術可以減少這些胰島素阻斷抗腸促胰素的數量或可用性，從而恢復身體的正常代謝平衡。
無論確切的機制是什麼，這些和其他觀察結果都指向糖尿病的胃腸道起源。由食物觸發的腸道機制功能障礙也可能解釋近年來全球範圍內富含脂肪和碳水化合物的食物的增加，以及許多國家食物供應量的總體增加如何導致疾病流行。
抗糖尿病裝置
但是，儘管手術可能是一種強有力的補救措施，但它永遠不會成為解決廣泛問題的群眾解決方案。它需要醫院、訓練有素的工作人員以及在任何患者身上使用手術刀都伴隨的風險。我們需要侵入性較小的療法。至少已經有一種唾手可得：一種可以經由喉嚨和胃插入腸道的小套管。
這個想法是覆蓋十二指腸，即胃下方胃腸道的一部分。膽汁和胰液首先在這裡與部分消化的食物混合，改變了所有繼續向下進入腸道的物質的化學特性。因此，這一個關鍵點可以影響下游的胃腸道以及我描述的大部分葡萄糖控制機制。
在一系列實驗中，我和我的同事透過插入一根柔性矽膠管，讓營養物質流過這一部分，從而“隔離”了糖尿病大鼠的十二指腸。食物顆粒從未接觸過十二指腸內壁細胞或與膽汁混合。血糖控制明顯改善。但隨後我們在管子上戳了洞，讓營養物質洩漏出來。這種修改破壞了抗糖尿病的效果。
在人體中保護十二指腸的柔性塑膠套管已經存在。它們被開發出來是為了模擬胃旁路手術的效果而無需手術，並且已在歐洲和南美洲獲准用於臨床。接受該手術的患者的糖尿病症狀已得到顯著改善。還有一種更新的方法，目前正在進行人體試驗，醫生將一個帶有氣球頭的裝置滑入喉嚨並進入十二指腸。然後將氣球充滿熱水以燒掉一些通常對營養物質做出反應的細胞。早期測試顯示了 2 型糖尿病的有希望的結果，並且正在進行進一步的研究以證實該效果的長期永續性。
這並非醫學史上第一次手術為其他型別的治療方法鋪平道路。甚至不是糖尿病的第一次。1889 年，奧斯卡·明科夫斯基透過切除狗的胰腺製造了糖尿病，這項工作提供了基本線索，促使弗雷德里克·班廷和查爾斯·貝斯特在 1921 年發現了胰島素。近一個世紀後，手術的成功突出了胃腸道作為糖尿病療法其他新方法的靶點，我希望這些方法將幫助患者達到甚至超過胰島素注射的效果。