有些人會在夢中“表演”。他們的身體無法像正常人一樣在快速眼動睡眠（REM睡眠，與做夢最相關的階段）時發生麻痺。他們的身體可能會劇烈顫抖，模仿腦海中展開的場景。這種做夢的狀態通常是未來更嚴重的健康問題的徵兆。
研究表明，超過 80% 的快速眼動睡眠行為障礙 (RBD) 患者，會發展為某些神經退行性疾病，如帕金森病、多系統萎縮或路易體痴呆症。研究發現。RBD 患者的屍檢顯示，大腦深處被稱為 α-突觸核蛋白聚集體的蛋白質團塊，聚集在調節快速眼動睡眠的區域。
即使潛在的診斷不是 RBD，患有神經退行性疾病的人也會遭受各種與睡眠相關的問題，包括失眠、睡眠中斷和白天過度嗜睡。研究人員長期以來認為，這些紊亂是腦部病變的後果，而不是原因——要麼是大腦睡眠區域退化的直接結果，要麼是特定藥物治療方案的副作用，要麼是其他誘因。但是，許多人現在懷疑這種關係可能更加複雜。睡眠障礙通常發生較早，有時甚至在各種神經退行性疾病的特徵性症狀出現前幾十年。事實上，一些研究發現，睡眠障礙的程度預示著隨後的認知能力下降或疾病。
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在《科學》雜誌上個月發表的一篇綜述中，聖路易斯華盛頓大學醫學院的埃裡克·穆西克和大衛·霍爾茨曼討論了睡眠與神經退行性疾病之間存在聯絡的證據，以及身體時鐘（晝夜節律）紊亂可能影響晚年疾病的機制。
失衡的起搏器
“晝夜節律”源自拉丁語，意為“大約一天”。在人類中，平均週期約為 24.2 小時。兩個基因 CLOCK 和 BMAL1 產生蛋白質，這些蛋白質結合形成一個結構，該結構與 DNA 結合以控制其他基因的活動。這個內部時鐘調節著大約 10% 的大約 20,000 個人類基因，協調著睡眠、進食、體溫、激素水平和其他過程的節律。目標基因包括 Period 家族中的三個基因（PER1、PER2 和 PER3）和 Cryptochrome 家族中的兩個基因（CRY1 和 CRY2），它們產生阻斷 CLOCK 和 BMAL1 活動的蛋白質。這種反饋迴路導致基因活動的振盪，從而驅動晝夜節律。
體內幾乎每個細胞都攜帶這種機制，並且在大腦之外，細胞時鐘控制著區域性晝夜節律過程，特別是在心臟和肺部。但是，晝夜節律系統的核心是視交叉上核 (SCN)，它是位於大腦深處一個被稱為下丘腦的較大結構內的針頭大小的區域。SCN 充當中央起搏器，傳送訊號以保持所有其他時鐘同步。它還控制著褪黑激素和皮質醇的水平，這兩種激素對於睡眠-覺醒週期非常重要。SCN 接收來自周圍環境的訊號，其中最重要的是視網膜接收到的日光，它使 SCN 與 24 小時週期保持同步。
在 2011 年發表的一項研究中，加州大學舊金山分校的克里斯汀·亞菲及其同事使用活動記錄法（佩戴類似手錶的可記錄身體活動的感測器）收集了 1,282 名健康老年婦女的晝夜節律資料。他們在五年後評估了參與者的認知功能，發現各種晝夜節律受損的測量值顯著增加了輕度認知障礙（通常預示著阿爾茨海默病）或實際痴呆症的風險。
這項研究和關於 RBD 的研究不足以證明睡眠障礙會導致神經退行性疾病。與該疾病相關的蛋白質在臨床症狀出現前很多年就開始積累，並且它們積累的時間相對於睡眠障礙的發生時間仍然不確定。“總體問題是因果關係問題，”英國劍橋大學著名的神經退行性疾病研究員米歇爾·戈德特說。
更多細胞垃圾
關於因果關係的最好證據來自阿爾茨海默病的研究。霍爾茨曼的研究小組在 2009 年發表了一項研究，發現形成阿爾茨海默病斑塊的肽——β-澱粉樣蛋白，在清醒時水平更高——無論是在小鼠大腦中還是在人類腦脊液中。該研究小組還表明，剝奪小鼠的睡眠會增加澱粉樣蛋白水平。給動物注入食慾素（一種在下丘腦中產生的促進清醒的肽）也會增加澱粉樣蛋白，而注射一種阻斷食慾素的藥物則會降低澱粉樣蛋白水平。然後，霍爾茨曼的團隊使用經過基因改造以產生人類形式的蛋白質的小鼠（這種蛋白質經過化學處理以產生β-澱粉樣蛋白）來研究對斑塊形成的影響。他們發現，睡眠剝奪會增加斑塊形成，而阻斷食慾素會減少斑塊。“這是第一個證據表明，如果你操縱睡眠/覺醒週期，這可能會在神經退行性疾病的病因中發揮作用，”霍爾茨曼說。
研究還表明，當澱粉樣蛋白沉積物在動物和人體中堆積時，就會發生睡眠障礙。事實上，這可能是一條雙向道路：神經退行性疾病可能會擾亂睡眠，而睡眠中斷可能會在惡性迴圈中加劇神經退行性疾病。“換句話說，如果你睡眠不足，它會促進蛋白質聚集。然後，一旦發生聚集，就會使睡眠變得更糟，”霍爾茨曼說。
該領域的其他人士則更加謹慎。“我看不到任何證據表明[睡眠剝奪]會導致聚集，但它可能會影響聚集的速度，”戈德特說。
澱粉樣蛋白的產生會隨著神經活動而增加。由於大腦在慢波睡眠期間活動較少，因此研究人員認為肽的波動是由於大腦活動的變化引起的。2013 年的一項研究提出了睡眠可能影響澱粉樣蛋白水平的另一種機制。羅切斯特大學的梅肯·內德加德及其同事描述了他們所謂的“類淋巴系統”，該系統將腦脊液匯入大腦，並將間質液（以及 β-澱粉樣蛋白）從大腦中衝出。他們發現在睡眠期間間質液的體積顯著增加，從而導致“類淋巴流動”顯著增加。他們提出“這種清除系統的失敗會導致澱粉樣蛋白斑塊沉積和阿爾茨海默病進展”。他們還發現，注入小鼠大腦的β-澱粉樣蛋白從睡眠小鼠的大腦中清除的速度更快。
睡眠障礙會影響健康並不是什麼新鮮事，但睡眠/覺醒週期和晝夜節律雖然緊密相連，但卻是不同的事物——而且關於晝夜節律紊亂對大腦健康的影響知之甚少。為了研究這個問題，穆西克和霍爾茨曼與賓夕法尼亞大學的加勒特·菲茨傑拉德合作，設計了缺少關鍵時鐘基因的小鼠。他們刪除了小鼠大腦中的 BMAL1，但僅在皮質和海馬中，而保留了 SCN。這使得睡眠/覺醒週期保持完整，同時完全破壞了大腦大部分割槽域時鐘基因活動的上升和下降。
小鼠逐漸出現病理跡象，包括突觸（神經元之間的連線點）的損失、自由基損傷和炎症跡象。“小鼠出現了一種非常顯著的神經炎症綜合徵，”穆西克說。“晝夜節律時鐘基因顯然在維持大腦方面發揮著重要作用。”
該團隊還發現，防禦自由基的基因活性降低，表明缺乏這種保護是造成損傷的主要原因，根據2013 年發表的研究。自由基損傷、炎症等過程都與神經退行性疾病有關。它們還會影響晝夜節律時鐘，並受其影響，從而為晝夜節律紊亂和神經退行性疾病相互影響提供了潛在途徑。“弄清楚這種機制可能是該領域最重要的下一步，”霍爾茨曼說。
一些小型基因研究發現，時鐘基因突變會增加患阿爾茨海默病和帕金森病的風險，但這些發現需要在更大的研究中重複進行。“時鐘基因的問題在於它們會影響對許多疾病的易感性，而且你可能永遠不會患上阿爾茨海默病，因為你會患上其他疾病，”穆西克說。“對風險的影響可能相對較小，僅僅是因為還有很多其他因素，因此可能更難找到。”
晝夜節律對神經退行性疾病的影響也延伸到了亨廷頓病，該病是由單個基因的突變引起的。由於遺傳一個基因副本可以確保一個人會患上亨廷頓病，因此研究人員能夠在那些人出現症狀之前，研究他們已知會患上這種疾病的人，然後跟蹤他們的發病和進展情況。在去年發表的一項研究中，劍橋大學的神經科學家阿爾帕·拉扎爾及其同事發現，亨廷頓突變的無症狀攜帶者的睡眠比健康對照組更加破碎，並且紊亂程度與年齡和遺傳負擔有關。“一個人越接近疾病的發生，他們就越有可能出現更嚴重的睡眠問題，”拉扎爾說。
劍橋大學的另一個研究小組，由詹妮弗·莫頓領導，已經表明，亨廷頓小鼠表現出晝夜節律紊亂，包括隨著疾病進展而惡化的時鐘基因活動紊亂。他們還表明，透過在睡前給它們服用鎮靜劑，在醒來時給它們服用興奮劑來強制這些小鼠規律睡眠，可以減緩認知能力下降並恢復正常的時鐘基因活動。這是否適用於人類還有待觀察，但這些發現表明，僅僅改變睡眠/覺醒週期可能會減緩疾病的進展。可能的治療策略包括一套簡單的措施：暴露在明亮的光線下，並強制進行白天活動（如運動）以及在晚上補充褪黑激素。這些選項的組合已經進行了測試，結果好壞參半，還需要更多的研究。“每家診所都應將這些非藥物干預措施作為第一步，然後評估其療效，”拉扎爾說，“然後考慮現有的藥物方法，如食慾素[阻滯劑]或其他鎮靜劑。”
所有這些研究都不是以晝夜節律因素是神經退行性疾病的根本原因為基礎的。“睡眠和晝夜節律紊亂可能被認為是可改變的風險因素，就像心臟病中的膽固醇一樣，”穆西克說。“如果我們能夠降低這種風險，並將疾病延緩幾年，那麼每年將有數百萬人受到影響。”
開發直接針對晝夜節律的藥物也可能成為現實。“我們認為，與其讓人服用安眠藥，不如開發一種能在分子水平上同步生物鐘的藥物。或者，我們能否開啟生物鐘機制的保護功能，使其持續保護我們的大腦，而不僅僅是在一天中的特定時間？”Musiek說道。“針對這些通路將是下一代療法，而不僅僅是獲得良好的睡眠。”
一種理想的藥物必須權衡其益處與多種其他生物過程可能失調的可能性。“要弄清楚如何選擇性地增強或抑制時鐘基因的功能，以及如何在不影響其他生理結果的情況下將其轉化為有利的結果，還需要一段時間，”馬薩諸塞州總醫院的運動障礙專家、神經學家Aleksandar Videnovic說。“在操縱晝夜節律系統時必須非常小心。”
為了取得進展，需要進行大型流行病學研究，以確定與睡眠障礙相關的神經退行性疾病的實際風險。這可能有助於在疾病早期識別出患者，以測試新的療法。快速眼動睡眠行為障礙（RBD）可能很重要，因為它似乎可靠地導致一種特定的疾病。“毫無疑問，這將是研究的物件，因為在疾病確診後採取行動可能已經太晚了，”Videnovic說。“疾病修飾療法正在迅速湧現，一旦它們被開發出來，重要的是我們能夠在一個最有可能成功的群體中研究它們。”
該領域還需要確定在早期患者中治療睡眠障礙是否可以減緩疾病的進展。“我們沒有干預資料，而這正是我們需要努力的方向，”賓夕法尼亞大學睡眠遺傳學專家Allan Pack說。他說，除了爭取更多時間外，針對睡眠或晝夜節律甚至可能增強正在開發的其他針對清除細胞垃圾的藥物的效果。
“現在這個領域的願景是，這將需要一種多管齊下的方法，”Musiek說。“我們還沒有達到任何一種方法奏效的地步。但是一旦有一種方法奏效，我們就可以開始研究聯合療法了。”一種能保持分子鐘同步的藥物可以新增到其他療法的混合物中，最終為那些頑固地抵抗大多數藥物干預的疾病提供治療方法。