肯·馬丁從小在密歇根州的一個小農場長大，從記事起就一直在與自己身體的背叛作鬥爭。現年 50 歲的馬丁出生時患有血友病，即使是小小的傷口也會讓他幾乎無法控制地出血。如果內部靜脈或動脈受傷，血液會積聚在他皮膚下形成一個劇烈疼痛的球狀腫脹。當這種情況發生在膝蓋上時（這種情況經常發生），他必須拄著柺杖蹣跚而行，或者坐在輪椅上，直到出血緩慢停止。
更糟糕的是，馬丁的身體給了他雙重打擊。人們患血友病是因為他們缺乏一種製造必需的凝血蛋白的基因，他們中的許多人定期輸注這種缺失的分子，稱為 VIII 因子。但是，如果馬丁注射了 VIII 因子，他的免疫系統就會啟動大量對抗疾病的抗體來對抗這種凝血蛋白，像清除傳染性微生物一樣將其清除。“我從未從任何含有 VIII 因子的治療方案中受益，”馬丁說，他已婚，有兩個兒子，儘管身患疾病，但在汽車行業擔任設計工程師並取得了成功的事業。馬丁透過抬高和冰敷腫脹部位並休息來處理出血問題——以及“大量的耐心”，他說。在美國，大約有 20,000 人患有血友病，其中大約 30% 的馬丁這種型別的人經歷過類似的抗體攻擊。
抗藥物抗體的問題遠遠超出凝血障礙。ADAs（抗藥物抗體的縮寫）威脅著一些治療癌症、心臟病和各種自身免疫性疾病（如類風溼性關節炎）的最新藥物。這些被稱為生物製劑的藥物模仿天然蛋白質。這通常使它們比傳統藥物更有效：我們吞服的含有小分子合成化學物質的藥丸。但是，由於我們的免疫系統旨在檢測外來蛋白質，因此一些患者對生物製劑的反應就像它們是入侵細菌一樣，這引發了藥丸或片劑很少見的抗體攻擊。結果是，生物製劑藥物在發揮作用之前就被阻止或破壞。
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早期的生物製劑開發商認為，由於許多藥物都是基於人類基因和蛋白質，因此人類免疫系統不會將它們視為外來物質。事實證明，這種想法過於樂觀。當發生反應時，它們通常大到足以毀掉藥物。隨著生物製劑成為我們醫療武器庫的重要組成部分，對這種反應的認識已轉變為警惕。據 IMS 醫療資訊研究所（一家研究公司）稱，生物製劑在全球藥物市場總額中所佔的比例已從 2002 年的 11% 增長到 2017 年的 19% 到 20% 之間，製藥公司還在不斷生產更多生物製劑。“隨著市場上和研發管道中生物製劑產品的爆炸式增長，我們非常關注這些藥物的有效性和安全性，”美國食品和藥物管理局負責監管治療性蛋白質的部門主管艾米·羅森伯格說。
抗體反應可能是艾伯維的 Humira（一種治療炎症性腸病、牛皮癬和類風溼性關節炎的生物製劑）在一些研究中對五分之一或更多的患者無效的可能原因。* 製藥商輝瑞公司不得不撤回一種有希望的降膽固醇藥物，一種名為 bococizumab 的生物製劑，此前已在超過 25,000 人身上進行了測試。該藥物隨著時間的推移失去了幫助患者的能力，在六項試驗中，幾乎一半接受藥物治療的人產生了 ADAs。布萊根婦女醫院的心臟病專家保羅·裡德克表示，抗體可能是藥物失效的可能原因，他負責監督這些測試。
2016 年 10 月，阿姆斯特丹荷蘭癌症研究所的研究人員報告稱，在全球 81 項臨床試驗中測試的生物抗癌藥物中，超過一半產生了抗體，儘管他們無法確定這種活性是否總是會削弱藥物的療效。瑞士製藥公司 F. Hoffmann-La Roche 最近停止開發一種成功治療乳腺癌和肺腫瘤的蛋白質，因為它在初步人體研究中引發了 ADAs。
當這些藥物失效時，它們給患者帶來了沉重的代價，也使製藥公司損失了數億美元。因此，人們普遍感到擔憂。2016 年，羅森伯格的機構呼籲製藥商改進 ADA 檢測技術，在臨床試驗之前和期間尋找抗體，並報告此類反應的發生率及其對藥物療效和患者安全的影響。“重要的是要獲得我們以前沒有要求過的證據，”羅森伯格說。
研究人員自己也在尋求耐受性——但不是針對失效的藥物。他們正在設計方法，以使免疫系統對生物分子產生更大的耐受性。在一種受到廣泛關注的方法中，免疫學家正在測試新的方法來“教導”免疫系統接受這些新的生物製劑，將它們視為正常物質，而不是不受歡迎的入侵者。其他生物技術公司正在將耐受性構建到治療分子本身中，開發缺乏引發免疫警報特徵的物質。事實上，其中一家公司正在使用抗體本身來開發抗體反應最小的藥物。
區分敵友
Selecta Biosciences 是一家總部位於波士頓郊外的生物技術公司，它正在嘗試基於對免疫系統如何區分應摧毀的病原體和必須保持不受干擾的人體細胞的新見解來培養耐受性。Selecta 最先進的療法在臨床試驗中阻止了 ADA 反應，這些反應阻礙了一種治療嚴重痛風（一種使人喪失行動能力的關節炎）的藥物。該公司表示，該技術還在增強癌症和遺傳疾病療法的有效性方面顯示出希望，這些療法一直受到 ADAs 的抑制。
“我們已經找到了一種以非常特異性的方式操縱免疫系統的方法，”Selecta 的首席科學家 Takashi Kei Kishimoto 說。“這是免疫學家長期以來一直試圖做的事情。”
Selecta 的技術起源於哈佛醫學院 Ulrich Von Andrian 的實驗室，他多年來一直在研究人體疾病防禦者如何發出入侵感染性病原體的訊號。在跟蹤免疫系統細胞如何透過身體移動到感染部位後，他專注於樹突狀細胞，這些細胞似乎充當免疫系統軍隊的指揮官。它們負責發出針對入侵病原體的進攻訊號。當樹突狀細胞遇到病毒或其他危險細菌時，它會將入侵者的獨特片段（稱為抗原）帶入分佈在全身的許多淋巴結之一。“我想研究淋巴結中發生了什麼，以瞭解這種免疫監視的規則，”馮·安德里安說。
圖片來源：梅薩·舒馬赫
從 1994 年開始，馮·安德里安採用越來越強大的成像技術來跟蹤小鼠研究中淋巴區室的細胞進出情況。他和他的同事們能夠看到樹突狀細胞，就像接力賽跑運動員交換接力棒一樣，將威脅病原體的抗原身份傳遞給其他稱為 T 細胞的免疫系統成分。一旦被啟用，T 細胞就會啟動一系列對抗疾病的機制，包括抗體，以對抗不受歡迎的入侵者。
大約 10 年前，馮·安德里安的團隊能夠跟蹤樹突狀細胞不僅如何啟動免疫系統戰爭，而且如何阻止它們。研究人員正在研究雷帕黴素（一種可以抑制免疫活性的藥物）如何透過樹突狀細胞的作用來做到這一點。他們將雷帕黴素與來自健康組織細胞的抗原結合，這種配對像往常一樣被樹突狀細胞吸收。但這一次，細胞變得“致耐受性”，而不是積極對抗入侵者。它們誘導的 T 細胞不是被啟用，而是透過阻止抗體的形成來實際增強耐受性。這些 T 細胞還可以抑制其他可能導致組織損傷性炎症的免疫系統活動。
由於樹突狀細胞的這種雙重性質，馮·安德里安認為，如果他能找到一種可靠的方法來激發細胞的保護作用，那麼這個過程可以抑制自身免疫性疾病（如類風溼性關節炎、多發性硬化症或 1 型糖尿病）的過度活躍的免疫反應。這些疾病都是由於免疫系統錯誤地攻擊健康組織而導致的，這與 ADAs 對抗生物製劑的方式非常相似。
儘管馮·安德里安當時並不知道，但在附近的麻省理工學院，研究人員正在開發一種與樹突狀細胞溝通的方法——開啟或關閉免疫反應。在生物工程師羅伯特·蘭格的實驗室中，科學家們正在設計奈米級可生物降解顆粒，大小與病毒差不多，可以構建這些顆粒以將抗癌藥物透過血液輸送到腫瘤部位。這些顆粒成為 Selecta 技術的種子。
馮·安德里安——曾被一些科學家邀請就顆粒商業化的風險投資進行諮詢——意識到，由一種稱為聚乳酸-共-乙醇酸的可溶性聚合物組成的奈米顆粒很可能可以構建成包含抗原標記並將其運送到淋巴結內的樹突狀細胞。但正是岸本提出了這種運輸作用可以用於新方法的想法。“我突然想到[奈米顆粒]可以用來預防 ADAs，”他回憶道。
疫苗方法
科學家們已經成立了 Selecta，並正在研究合成疫苗顆粒，或 SVP。岸本的想法是將雷帕黴素和特定生物製劑的抗原組合插入 SVP 中。一旦注射到皮下或肌肉中，顆粒最終會進入淋巴結。在那裡，它們將刺激樹突狀細胞產生大量的耐受性，形式為調節性 T 細胞，從而阻止產生針對公司研究人員與奈米顆粒結合的任何藥物的抗體。
Selecta 透過解決血友病抗體問題來測試這一概念。研究人員給缺乏凝血因子的老鼠注射了含有雷帕黴素和 VIII 因子抗原的奈米顆粒。他們還給老鼠注射了 VIII 因子。根據 2015 年《美國國家科學院院刊》上發表的一篇論文，經過 10 周的治療，這種治療方法減少了 VIII 因子抗體的數量。（目前，該公司正在與研究人員合作開發一種用於凝血的基因療法，該療法將與奈米顆粒一起遞送。）
Selecta 對 SVP 方法的價值感到滿意，現在正將其目標對準痛風，這是一種特別痛苦的關節炎型別，如果不及時治療，可能會侵蝕骨骼和關節組織。美國約有 800 萬人患有這種疾病，這種疾病是由血液中尿酸水平過高並形成晶體引起的。它會損害血管和腎臟，嚴重病例可能致命。
有一種生物製劑痛風療法，即一種合成版本的晶體降解酶，稱為尿酸酶，這種酶存在於許多哺乳動物中。然而，人類不產生尿酸酶。因此，人類免疫系統將這種酶視為外來物質。略高於 40% 的接受尿酸酶治療的人會產生 ADAs，從而中和藥物的作用。
SVP 療法的工作原理與 VIII 因子實驗類似。奈米顆粒包含合成尿酸酶以及雷帕黴素，並前往樹突狀細胞以實現和平。2017 年夏季發表的一項針對痛風患者的早期研究報告稱，每月給藥一次的治療方法將血液中的尿酸水平降低至幾乎為零，而不會誘導抗體。“這是一種令人興奮的方法，”統一服務大學的免疫學家大衛·W·斯科特說。“這尤其重要，因為它透過啟用免疫系統自身的免疫抑制過程來發揮作用。”
斯科特與一位同事正在研究一種透過基因工程改造調節性 T 細胞來保護基於蛋白質的藥物，從而避免 ADAs 的方法。在去年報告的一項實驗中，這些實驗室設計的 T 細胞阻止了健康供體血樣以及血友病小鼠體內針對 VIII 因子的抗體。斯科特說，但商業產品可能還需要數年時間。
拒絕排斥反應
如果對抗性免疫反應無法被馴服，那麼關於耐受性的另一個想法是設計不會首先引發反應的生物分子。血友病再次成為這種方法的目標疾病。Alnylam Pharmaceuticals 公司（位於馬薩諸塞州劍橋市）正在開發一種基於 RNA 干擾或 RNAi 的血友病藥物，這項發現於 2006 年獲得了諾貝爾醫學獎。發現它的科學家，馬薩諸塞大學醫學院的克雷格·梅洛和斯坦福大學醫學院的安德魯·法厄，瞭解到透過注射雙鏈 RNA 小分子，他們可以干擾細胞傳送以向其蛋白質工廠發出生產指令的較長 RNA 分子。結果，細胞停止製造某些蛋白質。
Alnylam 的首批藥物之一是 Fitusiran，一種實驗室製造的化學物質，可模擬 RNAi 分子的作用。Fitusiran 干擾的是一種關閉另一種稱為凝血酶的關鍵凝血蛋白的蛋白質。敲除第一種蛋白質意味著體內有更多的凝血酶可用，這意味著更多的凝血和更少的血友病引起的出血。2017 年 7 月，在《新英格蘭醫學雜誌》上，Alnylam 的科學家報告稱，每月注射一次該藥物可減少 25 名血友病患者在為期 20 個月的試驗期間的出血事件。
Alnylam 的 Fitusiran 專案負責人 Akin Akinc 表示，RNAi 作為藥物的免疫學價值在於，與蛋白質不同，基於 RNA 的藥物通常不會引起抗藥物抗體。如果一項更大的研究證明是成功的，該療法可能會在 2020 年上市。Alnylam 還在製造一種 RNAi 分子，其目標與輝瑞公司陷入困境的降膽固醇藥物（因頻繁的 ADA 反應而被放棄的藥物）相同，但不會引發抗體攻擊。
抗體除了攻擊入侵者外，還可以發揮其他作用，而它們的其他能力為它們造成的藥物問題提供了不同的解決方案。例如，它們可以將兩種蛋白質結合在一起。日本製藥公司中外製藥開始利用這一點來嘗試治療血友病，在這種情況下，是為了繞過 VIII 因子及其所有問題。VIII 因子在血友病治療設計中備受關注，因為它是在稱為凝血級聯反應的化學鏈反應中的重要環節。它使另外兩種蛋白質——IX 因子和 X 因子——結合在一起，這是形成血栓的關鍵步驟。但當然，它也可能吸引破壞性抗體。
研究人員設計了一種合成的人類樣抗體，它就像一座化學橋樑，將 IX 因子和 X 因子連線在一起，從而消除了對 VIII 因子的需求。在這種作為藥物的化身中，該抗體被稱為 emicizumab。在去年報告的兩項臨床試驗中，每週給藥一次，以預防產生 VIII 因子抗體的血友病患者的出血事件。在成人中，該藥物使出血事件減少了 87%。生物技術公司 Genentech 的 Gallia Levy 表示，在少數患者中確實出現了針對 emicizumab 的抗體，但這些 ADAs 顯然並未干擾藥物的有效性。Genentech 在羅氏收購了中外製藥和基因泰克後，開始與中外製藥共同開發該藥物。該療法並非完美：一些患者出現意外血栓，一名患者死於與藥物無關的出血事件。即便如此，FDA 還是對該藥物進行了優先審查，並於 2017 年 11 月批准了該藥物。
“這可能是一個遊戲規則改變者，”DMC 哈珀大學醫院和密歇根兒童醫院的血液學家邁克爾·卡拉漢說，他治療了幾位參加 emicizumab 試驗的患者。（卡拉漢從基因泰克公司收取費用，與其他醫生討論該藥物。）他的患者之一是肯·馬丁。“馬丁先生經歷了一段非常漫長而充滿挑戰的掙扎，”卡拉漢說。“對他來說，這種藥物已經改變了生活。”
馬丁對此表示贊同。多年來，他一直記錄著自己的出血情況。馬丁說，在 2016 年 7 月參加 emicizumab 試驗之前，他平均每年有 46 次出血事件。自從開始服用該藥物以來，他只發生了三次。但他仍然感到疼痛。多年來血液積聚在他的關節中，以及炎症，使他的膝蓋、腳踝、肘部和肩膀患上了嚴重的關節炎。他希望，如果易患 ADA 的患者在年輕時開始服用該藥物，他們可能會避免此類問題。這一點尚未經過測試。但即使在現在這個階段，馬丁也很高興找到了一種他的身體可以接受的療法。“我非常幸運，”他說。
編者注：艾米·羅森伯格的隸屬關係於 2017 年 12 月 22 日澄清，宣告她領導的是美國 FDA 負責監管治療性蛋白質的一個部門，而不是唯一一個部門。
*編者注（1/10/17）：印刷版文章中的這句話在釋出後進行了編輯。在原文中，腸道疾病被錯誤地稱為“腸易激綜合徵”。