Melanie See 的第一次奇怪症狀發作始於 2005 年。突然她開始大量出汗。她迅速減掉了 10 磅。她從臥室走到沙發都感到頭暈。她甚至在沒有哺乳的情況下也開始分泌乳汁。經過一系列實驗室檢查，當時 45 歲的 See 被診斷出患有格雷夫斯病，這是一種自身免疫性疾病，會導致甲狀腺激素激增。
三年後，當 See 的格雷夫斯病症狀透過藥物得到控制時，她的健康狀況再次迅速惡化。她減掉了更多體重。她感到非常疲倦。她的醫生診斷她患有乳糜瀉，另一種自身免疫性疾病，在受影響的人群中，食用含麩質食物會引發這種疾病。然後在 2015 年，居住在北卡羅來納州教堂山的 See 開始出現可怕的消化系統症狀和肌肉疼痛。這一次她的醫生們束手無策。“最初的診斷五花八門——血管炎、狼瘡，我已經記不清所有了，”See 說。“我的驗血結果顯示有些問題，我在 2016 年 6 月做的肌肉活檢也顯示了問題，但我又不符合任何特定的病例。”
經過多次檢查，See 又被診斷出患有第三種自身免疫性疾病：混合性結締組織病，這是一種罕見的疾病，具有狼瘡的一些特徵。
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據估計，在患有這些疾病的人中，女性佔了驚人的 78%，其中包括 See 的疾病，以及狼瘡、多發性硬化症、類風溼性關節炎和其他疾病，在這些疾病中，身體的免疫系統錯誤地攻擊自身的細胞和組織。自身免疫性疾病現在是 65 歲以下女性的第五大死因。
為什麼女性比男性更容易受到自身免疫的困擾，長期以來一直是個謎，但研究人員開始縮小原因範圍：性激素的不同影響、女性 X 染色體的影響，甚至是我們體內微生物群落的影響，這些微生物群落根據性別而以不同的方式發育。一些科學家認為，進化也可能在自身免疫中觀察到的驚人差異中發揮作用。由於自身免疫在女性中更為常見，研究人員認為這可能是一種進化遺蹟——免疫過度警惕可能透過提高成功懷孕的機會為女性帶來生殖優勢，即使這是以增加疾病風險為代價的。
多倫多大學的免疫學家 Shannon Dunn 說：“瞭解這些性別差異的潛在生物學原理非常重要。”“如果我們能夠解開這個謎團，我們不僅能夠更好地理解自身免疫性疾病是如何開始的，並找到新的干預方法，而且我們還將闡明人類在對感染、疫苗接種、損傷和癌症做出反應時的性別差異。”
激素模式
自身免疫性疾病負擔嚴重不均並不是一個新的觀察結果。早在一個多世紀前，當醫生們首次開始診斷這些疾病時，他們就注意到女性比男性更容易患上此類疾病。但那時醫生們傾向於將個體自身免疫性疾病視為具有各自獨特原因的不同實體。他們很少意識到這些疾病可能在根本上是相互關聯的，並且出於這些共同的生物學原因，它們可能更頻繁地影響女性。
一切都在 1990 年代初期發生了變化，當時科學家們發現一些自身免疫性疾病具有共同的生物學機制。其中，研究人員發現，被稱為 CD4+ T 輔助細胞的免疫細胞參與了類風溼性關節炎、多發性硬化症和 1 型糖尿病。1991 年，一位名叫 Virginia Ladd 的狼瘡女性在發現她的家人中有許多成員都患有自身免疫性疾病後，創立了美國自身免疫相關疾病協會，這表明存在共同的遺傳。
一旦研究人員開始將自身免疫性疾病視為一個集合，他們就開始注意到有趣的模式。其中之一是，其中一些疾病在女性的關鍵人生轉變後出現。（幾乎所有這些研究都涉及順性別女性。）例如，狼瘡和多發性硬化症往往在生育年齡首次出現。其他疾病，如類風溼性關節炎，最常見於更年期後出現。妊娠期間也可能發生重大的自身免疫變化：類風溼性關節炎、多發性硬化症和格雷夫斯病女性的症狀在妊娠期間通常會減輕，而狼瘡女性的症狀通常會加重。
青春期、妊娠和更年期這些轉變有什麼共同之處？它們都涉及雌激素、孕酮和睪酮激素的重大變化。例如，雌激素水平在青春期和妊娠期間會升高。梅奧診所（位於佛羅里達州傑克遜維爾）的微生物學家和免疫學家 DeLisa Fairweather 說，現在很清楚，儘管存在例外，但許多自身免疫性疾病“是由雌激素驅動的”。事實上，口服避孕藥和激素替代療法都會向體內新增雌激素，這兩種方法都與狼瘡風險增加有關。
雌激素與其他性激素一樣，直接影響許多參與免疫的基因的表達。例如，它附著並開啟編碼干擾素 γ 的基因，干擾素 γ 是一種協調針對病原體的免疫反應的化學物質，但也可能加劇自身免疫反應。雌激素還會啟用 B 細胞，B 細胞產生抗體，抗體是標記和攻擊外來物質的蛋白質。但有些抗體，稱為自身抗體，會攻擊身體產生的細胞。
在妊娠中起關鍵作用的激素，如孕酮，也具有顯著的免疫影響。許多關鍵的免疫細胞，包括 T 細胞和巨噬細胞，其表面都具有孕酮受體。當孕酮與這些受體結合時，它會將身體轉向一種有利於產生抗體和自身抗體的免疫反應。這種反應被稱為 Th2 免疫反應，代表 2 型 T 輔助細胞。它與 Th1 免疫反應形成對比，Th1 免疫反應使身體遠離抗體制造，轉而啟用直接攻擊其他細胞的細胞。
妊娠期間孕酮的升高可以解釋為什麼類風溼性關節炎和多發性硬化症的症狀在女性懷孕時通常會減輕——這些疾病是由 Th1 而不是 Th2 免疫反應驅動的，因此孕酮引起的轉變減輕了它們的免疫負擔。但“多發性硬化症女性在分娩後不久復發的風險要高得多。這與性激素的急劇變化和減少有關，”波士頓布萊根婦女醫院的神經科醫生 Tanuja Chitnis 說。
睪酮，女性也會產生，但程度不如男性，是自身免疫的另一個重要激素。B 細胞和 T 細胞表面存在睪酮受體，這種激素在很大程度上具有免疫抑制作用。它可以降低免疫細胞的反應，包括中性粒細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞——這可能是男性自身免疫性疾病發病率較低的原因之一。研究發現，患有多發性硬化症的男性通常睪酮水平低於正常水平，而因性腺功能減退症而導致睪酮水平低的男性患狼瘡和類風溼性關節炎的風險增加。
所有這些性激素也會影響關鍵免疫基因的表達。1997 年，一個芬蘭和德國科學家組成的聯盟發現了一個在自身免疫中起關鍵作用的基因。他們將這個基因命名為AIRE，代表“自身免疫調節因子”，它在胸腺細胞中表達，胸腺是製造 T 細胞的器官。AIRE 確保關鍵的身體蛋白質被展示給發育中的 T 細胞，這些接觸教會 T 細胞這些蛋白質是朋友，而不是敵人。部分也歸功於 AIRE，開始攻擊這些友好蛋白質的 T 細胞在胸腺中被摧毀，然後才能釋放到身體的其他部位，在那裡它們可能會造成損害。
毫不奇怪，AIRE 缺失或突變的人更可能患上某些自身免疫性疾病。Dunn 說，那是因為應該被消除的 T 細胞沒有被消除，“它們最終會進入你的身體並引起自身免疫性疾病。”
事實證明，AIRE 的活性——以及其他類似基因的活性——部分受性激素控制。在 2016 年的一項研究中，巴黎索邦大學的研究人員表明，在小鼠中，雌激素和孕酮會降低 AIRE 的表達，這意味著它們導致其編碼的蛋白質產生量減少，而睪酮則確保產生更多的 AIRE 蛋白。研究人員還發現，青春期後，女性往往比男性產生更少的 AIRE，這可能是因為性激素的影響。AIRE 越少意味著更多的自身反應性 T 細胞可以從胸腺中逃逸並引起自身免疫性疾病。
然而，儘管性激素髮揮著重要作用，但它們不可能是全部原因。自身免疫性疾病，包括狼瘡和多發性硬化症，有時會在兒童時期發生，在雌激素和孕酮等激素在青春期激增之前。這意味著必須有其他過程參與其中。為了找到它們，一些研究人員正在研究男性和女性之間在出生前就出現的一個主要差異：第二條 X 染色體的存在或缺失。
X 因素
生物學教條認為女性有兩條 X 染色體，但在胚胎髮育的早期，每條細胞中的一個副本都會在稱為 X 失活的過程中被關閉。多餘的 X 染色體變成一個黑暗、畸形的團塊，在每個細胞譜系中靜默地持續存在。這種關閉確保身體不會表達比應有的更多的 X 連鎖基因。但近年來，科學家們發現 X 失活的發生方式與他們想象的不同。研究表明，在據稱失活的 X 染色體上，至少有 15% 的基因仍然處於開啟狀態，這基本上意味著，與男性相比，這些基因告訴女性的身體產生兩倍量的某些蛋白質。例如，在患有狼瘡的女性中，一些基因在兩個 X 副本上都處於活躍狀態，並且這種更高的活性與疾病的嚴重程度相關：患病較重的狼瘡患者比患病較輕的女性具有更活躍的 X 連鎖基因。
事實上，許多 X 連鎖基因已直接與自身免疫性疾病聯絡起來。其中之一是 toll 樣受體 7（或 TLR-7）的基因，TLR-7 是一種與自身免疫性疾病有關的蛋白質，如狼瘡、多肌炎、硬皮病和乾燥綜合徵。TLR-7 的工作是識別病原體並提醒其他免疫細胞它們的存在；它還會增加稱為干擾素的炎症性免疫化學物質的產生，這會加劇自身免疫反應。在據稱失活的女性 X 染色體上經常被啟用的另一個基因是 TASL，它也會增加干擾素的產生，以至於女性至少產生兩倍量的蛋白質，俄克拉荷馬大學健康科學中心的醫師科學家 Hal Scofield 說，他研究 X 失活在自身免疫性疾病中的作用。
最近，科學家們發現了關於 X 失活的一些奇怪之處，這也支援了它在自身免疫中的作用。女性的失活 X 染色體在 T 細胞和 B 細胞中以一種特別奇怪的方式維持，這些細胞積極參與免疫反應。2019 年，賓夕法尼亞大學的生物醫學科學家 Montserrat Anguera 和她的同事觀察到，當雌性小鼠的年輕免疫細胞成熟時，覆蓋和失活其第二條 X 染色體的細胞機制會發生顯著的動態變化，這可能使這些細胞中的 X 連鎖基因更容易在應該關閉時被開啟。Anguera 說，這是一個“瘋狂的發現”。
沒有人認為女性的免疫細胞在 X 失活方面與其他細胞有任何不同，但事實證明它們確實不同——其方式可能直接影響自身免疫的風險。2021 年 6 月，Anguera 和她的團隊發現，患有狼瘡的女孩和女性的 B 細胞逃避了正常的 X 失活細胞機制，這可能使這些細胞產生比它們應該產生的更多的 X 連鎖蛋白質。
X 染色體數量異常的人會發生什麼也表明了它們在自身免疫中的重要作用。例如，患有克萊恩費爾特綜合徵的男性，除了 Y 染色體外，還有兩條 X 染色體，他們患狼瘡的可能性是其他男性的 14 倍。同樣，患有三體 X 綜合徵的女性，她們有三條 X 染色體，患狼瘡和乾燥綜合徵的可能性分別是其他女性的 2.5 倍和 2.9 倍。
為什麼女性的身體會有這些奇怪的機制來增加疾病的風險？通常隨著時間的推移，進化會消除那些使物種更難繁殖和繁榮的過程，而 X 連鎖自身免疫肯定會阻礙繁榮。這種悖論向進化生物學家表明，這種現象也可能提供一些顯著的好處。
在 2019 年發表在《遺傳學趨勢》雜誌上的一篇論文中，亞利桑那州立大學的計算和進化生物學家 Melissa Wilson 和她的同事概述了他們的妊娠補償假說，該假說部分基於進化觀察。胎盤（一種在妊娠期間為胎兒提供氧氣和營養的器官）的進化與哺乳動物進化出性染色體同時發生，並且也與 X 染色體上突然增加更多基因同時發生。這三個發展可能都相關。
在妊娠期間，女性必須容忍胎兒的生長，其中一半的 DNA 是外來的，因為它來自父親。這種外來來源產生了免疫系統通常會攻擊的細胞。女性還必須容忍胎盤，胎盤是由胎兒產生的。Wilson 說，也許 X 連鎖基因和不完全 X 失活的進化方式是，女性的身體可以靈活地應對妊娠奇怪的新免疫需求。在妊娠期間，免疫力以動態方式轉變：在妊娠早期，某些健康的免疫反應會增強，這有助於胎盤生長新的血管；在妊娠中期，免疫力會降低。然後在臨產前，免疫反應和炎症再次增加。
其他觀察結果與妊娠補償假說的預測相符。例如，與數百年前相比，今天的女性一生中懷孕的時間比例要小得多，這意味著女性的免疫系統不像過去那樣經常受到抑制。這可能有助於解釋為什麼自身免疫性疾病在今天的女性中不斷增加，以及為什麼它們在過去不是那麼大的負擔。雖然驗證這一假說需要更多的研究，但 Wilson 說，胎盤形成和妊娠可能對塑造母親的免疫系統至關重要，這反過來可能表明為什麼我們在疾病中存在這些性別差異。換句話說，自身免疫可能是女性生育孩子所需的複雜免疫反應的不幸副產品。
腸道決定一切
人體內的一切並非都由基因決定——遠非如此。一個同卵雙胞胎可能會患上自身免疫性疾病，而另一個擁有相同基因組的雙胞胎則不會。環境是謎題的重要組成部分。目前尚不清楚哪些外部暴露可能最重要，但研究開始暗示微生物感染、內分泌干擾物等化學物質、吸菸、飲食、壓力和生活在腸道中的“良好”共生細菌。
一些有趣的動物研究表明，腸道細菌——統稱為腸道微生物組——是自身免疫疾病風險過高的驅動因素。多倫多大學的免疫學家和生物物理學家 Jayne Danska 花費了她的大部分職業生涯試圖瞭解性別與自身免疫性疾病遺傳學之間的關係——本質上是，增加自身免疫風險的基因是否對男性和女性產生不同的影響。但在 2012 年，她做了一個偶然的發現，開啟了她在一個令人驚訝的新方向上的工作。“科學的格言之一是，你會發現你沒有尋找到的最好的東西，”她說。
Danska 和她的團隊試圖尋找 1 型糖尿病的風險基因，1 型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其中身體會攻擊胰腺中產生胰島素的 β 細胞。他們使用了一種稱為非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠的實驗室培育的小鼠型別。這些小鼠是人類疾病的良好模型，但有一個顯著的例外：男性和女性患 1 型糖尿病的可能性相同——它是少數幾種主要不影響女性的自身免疫性疾病之一——但在 NOD 小鼠中，該疾病在雌性中發生的可能性是雄性的兩倍。
Danska 知道環境因素有時會與基因相互作用，她一直在研究腸道細菌作為一種風險因素。她開始想知道，在她的老鼠中，腸道細菌的差異是否可能與傾斜的糖尿病比例有關。為了找出答案，她和她的同事在無菌環境中培育了一部分 NOD 小鼠，這種環境沒有細菌和病毒，包括通常存在於腸道中的共生細菌。
那時 Danska 做了她的第一個令人驚訝的發現。當她觀察有多少無菌動物成年後患上糖尿病時，“性別差異完全消失了，”她回憶說。雄性突然和雌性一樣容易患上糖尿病。“這是一個我們沒有預料到的巨大發現。我簡直不敢相信這是真的。”
但重複實驗顯示了相同的效果。然後更多的工作帶來了更多的驚喜。研究人員從成年雄性 NOD 小鼠身上取出細菌，並將它們放入尚未患上糖尿病的幼年雌性 NOD 小鼠體內。然後，雌性小鼠長大成健康的成年小鼠，沒有患病。
Danska 的研究結果於 2013 年發表在《科學》雜誌上，它提供了第一個證據，證明“腸道中的微生物可以影響女性偏向的自身免疫，”德國明斯特大學的風溼病學家和臨床免疫學家 Martin Kriegel 說。他說，這是一個重要的發現，科學家們仍在努力理解。
目前尚無人知曉為什麼雄性腸道微生物似乎具有保護作用。不過，Danska 和她的團隊已經確定，睪酮至關重要：當他們從無菌 NOD 小鼠身上抽血時，他們發現易患糖尿病的雄性小鼠的迴圈睪酮水平低於通常富含微生物的雄性小鼠。當雌性小鼠被來自雄性小鼠的微生物定植並顯然受到保護免受疾病侵害時，它們的迴圈睪酮水平高於通常具有微生物的雌性小鼠。
所有這些都表明，雄性微生物中存在某種東西，可以增加睪酮並具有保護作用。當 Danska 和她的同事從雄性小鼠身上取出腸道微生物並將它們放入雌性小鼠的腸道中，然後阻止它們體內的睪酮訊號傳導時，它們再次面臨 1 型糖尿病風險增加的風險。這些發現與男性狼瘡研究的結果一致，表明睪酮受到抑制似乎會增加他們患該疾病的風險。（這項研究也與一種雌性特別容易患狼瘡的小鼠品系的研究結果一致。南卡羅來納醫科大學的科學家在 2020 年《免疫學雜誌》上報道，從這些雌性齧齒動物身上去除腸道細菌會降低它們的風險。）
目前尚不清楚微生物如何調節睪酮，反之亦然。Danska 的研究表明，共生微生物的組成在青春期前後在雄性和雌性小鼠中發生分歧，因此似乎在那個時候細菌發生了一些變化。這甚至可以解釋為什麼人群中 1 型糖尿病的患病率沒有太大的性別差異；該疾病通常在青春期前發生，在微生物有機會根據性別塑造風險之前。Kriegel 說，微生物可能受到青春期性激素突然湧入的影響，但這幾乎可以肯定是“雙向道路”——微生物對性激素做出反應，性激素也對微生物做出反應。
邁向更好的平衡
當然，小鼠不是人。但 Danska 認為，她的發現對於偏向女性的自身免疫性疾病具有重要意義。也許女性中的一些腸道細菌在自身免疫的發展中至關重要。如果是這樣， tinkering 與腸道微生物群可能會使我們能夠阻止疾病。
Danska 和 Kriegel 希望有可能為自身免疫性疾病高風險女性開發有針對性的基於微生物的療法——這些療法可以以保護性方式塑造微生物組。其他研究人員正在研究調整性激素訊號傳導以降低風險的方法。科學家們越瞭解女性為何易受傷害，就越有可能在疾病發生前進行干預。
鑑於 X 染色體、女性性激素和女性腸道細菌似乎都增加了自身免疫的風險，這可能看起來好像生物學以某種方式與女性作對。但這種自身免疫負擔也可以從另一個角度來看：作為女性對我們物種生存重要性的反映。Danska 說：“從免疫學的角度來看，女性必須做各種絕對非凡的事情，而男性則不需要做。”自身免疫可能是女性身體為其活力付出的代價——但至少這是一個科學最終可能能夠消除的負擔。