去年年初，紐約市的兒童醫院不得不轉型以應對災難性的 COVID-19 疫情。“我們都不得不快速學習——或者說是半學習——如何照顧成年人，”阿爾伯特·愛因斯坦醫學院病毒學實驗室主任、兒科傳染病醫生貝琪·赫羅德說。原因是：當全市的醫院都擠滿了病人時，兒科病房卻相對安靜。兒童不知何故免受了這種疾病最糟糕的影響。
美國疾病控制與預防中心從全國各地的醫院收集的資料表明，18 歲以下的人群在 COVID-19 住院病例中所佔比例不到 2%，在 2020 年 3 月至 2021 年 8 月下旬期間，共有 3,649 名兒童住院。有些兒童確實病情嚴重，美國已有 420 多人死亡，但大多數重病患者都是成年人——這種趨勢在世界許多地方都得到了證實。
這使得 SARS-CoV-2 有些反常。對於大多數其他病毒，從流感到呼吸道合胞病毒，幼兒和老年人通常是最脆弱的；按年齡劃分的不良結果風險可以用 U 形曲線表示。但對於 COVID-19，這條曲線的年輕一端在很大程度上被截斷了。“這絕對是了不起的”，馬里蘭州巴爾的摩市約翰·霍普金斯大學彭博公共衛生學院的傳染病醫生卡夫薩爾·塔拉特說。“這次疫情為數不多的亮點之一是兒童相對倖免。”
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然而，免疫學家對這種現象並不完全感到驚訝。對於其他病毒，成年人具有經驗優勢。透過先前的感染或疫苗接種，他們的免疫系統已經過訓練，可以應對類似病原體。SARS-CoV-2 的新穎性拉平了競爭環境，並表明兒童天生更擅長控制病毒感染。“我們總是認為兒童是細菌工廠，”紐約市西奈山伊坎醫學院的免疫學家和遺傳學家杜桑·博古諾維奇說。但這並不是因為他們的免疫系統無效；他說，只是他們缺乏經驗。
研究開始揭示，兒童在對抗 COVID-19 方面表現良好的原因可能在於先天免疫反應——身體對病原體的粗略但快速的反應。赫羅德說，孩子們似乎有一種“加速並準備就緒”的先天反應。但她補充說，還需要更多的研究來充分支援這一假設。
德爾塔變異株的出現使得尋找答案變得更加緊迫。報告表明，在美國和其他地方，兒童開始在報告的感染和住院病例中佔更大的比例。這些趨勢可能是由於德爾塔病毒的高傳播率以及許多成年人現在受到疫苗保護這一事實造成的。
目前，沒有明確的證據表明兒童比早期變異株更容易感染德爾塔變異株或受其影響更大。但 SARS-CoV-2 像所有病毒一樣，不斷變異並變得更擅長逃避免疫防禦，這可能使瞭解兒童的保護性益處變得更加重要。“我們以前並沒有過多關注免疫反應中與年齡相關的差異，因為它以前沒有巨大的臨床意義，”波士頓馬薩諸塞州總醫院的兒科肺病學家萊爾·揚克爾說。“COVID-19 突顯我們需要更好地瞭解這些差異。”
集思廣益
為什麼兒童比成人更擅長控制 SARS-CoV-2？起初，研究人員認為兒童只是不太容易被感染。但資料顯示他們確實會被感染——至少幾乎是這樣（十歲以下的兒童可能稍微不易感染）。
美國兒科學會發現，截至上個月底，美國所有 COVID-19 病例中約有 15% 發生在 21 歲以下的個體中——超過 480 萬年輕人。印度的一項調查對人們進行了 SARS-CoV-2 抗體檢測（抗體在感染或疫苗接種後產生），結果發現，超過一半的 6-17 歲兒童——以及總體人口的三分之二——具有可檢測到的抗體。
顯然，兒童正在被感染。那麼也許病毒在他們體內的複製能力不如在成人體內。一些研究人員提出，兒童可能具有較少的 ACE2 受體，病毒利用這些受體進入並感染細胞。關於鼻子和肺部 ACE2 表達中與年齡相關的差異，存在相互矛盾的證據，但測量人們上呼吸道“病毒載量”（病毒顆粒濃度）的科學家尚未看到兒童和成人之間的明顯差異。
在 6 月 3 日釋出的一項針對 110 名兒童的分析預印本中，研究人員發現，從嬰兒到青少年都可能具有高病毒載量，尤其是在感染後不久。“病毒不僅存在且可檢測到，而且還是活病毒，”這意味著這些人也具有傳染性，領導這項研究的揚克爾說。
另一種觀點是，似乎全年都在流鼻涕的兒童可能更多地接觸到其他引起普通感冒的冠狀病毒，因此隨時擁有一隊抗體，具有一定的能力來附著到大流行冠狀病毒上。但大量證據表明，成年人也具有這種免疫力。引人注目的是，這些“交叉反應性”抗體不提供任何特殊的保護——如果有什麼不同的話，它們可能會導致錯誤的反應。
在很大程度上否定了這些假設之後，赫羅德和她的同事著手研究兒童的免疫反應中是否存在某種特定的東西，賦予了他們益處。
一些線索在感染者的血液中迴圈。在一項比較 65 名 24 歲以下個體與 60 名老年人的研究中，赫羅德和她的同事發現，總體而言，年輕患者（症狀較輕）產生的抗體水平與老年組相似。但他們降低了與適應性免疫反應相關的特化抗體和細胞水平，適應性免疫系統是免疫系統的一個分支，它會學習病原體並在病原體再次返回時幫助快速抑制它。具體而言，兒童的“中和”抗體水平較低，中和抗體可阻止 SARS-CoV-2 感染細胞；標記被感染細胞以被其他細胞吞噬和破壞的抗體；以及稱為調節性 T 細胞和輔助性 T 細胞的白細胞。
相比之下，研究中的兒童具有較高水平的訊號蛋白乾擾素-γ 和白細胞介素-17，這些蛋白會提醒免疫系統病原體的到來。這些蛋白可能由排列在氣道中的細胞產生，並參與介導先天免疫。赫羅德懷疑，兒童的適應性免疫反應較弱，是因為他們的先天反應更有效地消除了威脅。她說，成年人過度活躍的適應性反應可能是導致 COVID-19 一些併發症的原因。
香港研究人員對感染 SARS-CoV-2 的成人和兒童進行的另一項研究也發現，兒童的適應性反應——特別是 T 細胞的適應性反應——不如成人有效，研究合著者、香港大學的蘇菲·瓦爾肯堡說，這表明早期發生的某些事情引發了這種差異。
但是，她說，其他因素，如炎症減少和更具針對性的適應性反應，也可能很重要。研究人員發現，受感染的兒童的單核細胞（包括炎症性單核細胞）水平較低，炎症性單核細胞充當先天免疫系統和適應性免疫系統之間的橋樑。但這些兒童確實具有較高水平的濾泡輔助性 T 細胞，這對於產生早期抗體反應非常重要。
第一反應者
赫羅德和她的同事此後試圖更直接地測量兒童的先天反應。他們從抵達急診室的人員身上採集了鼻子和喉嚨拭子，包括 12 名患有輕度疾病的兒童和 27 名成人，其中一些人死亡。兒童的訊號蛋白（如干擾素和白細胞介素）水平較高，編碼這些蛋白的基因表達也較高。
揚克爾說，一類可能在兒童中發揮重要作用的廣泛免疫細胞是先天淋巴細胞，它們是最先檢測到組織損傷並分泌訊號蛋白的細胞之一，這些訊號蛋白有助於調節先天免疫反應和適應性免疫反應。在 7 月 4 日釋出的一項預印本研究中，揚克爾和她的同事發現，未患 COVID-19 的人群血液中先天淋巴細胞的數量隨著年齡的增長而下降，並且在男性中較低——這反映了在老年男性中觀察到的嚴重疾病風險更高。患有嚴重疾病的成人和有症狀的兒童的這些細胞水平也較低。
與成人相比，最近感染 SARS-CoV-2 的兒童也被發現具有更高水平的活化中性粒細胞，中性粒細胞是對不熟悉的入侵者做出反應的前線細胞。墨爾本默多克兒童研究所 (MCRI) 的免疫學家梅蘭妮·尼蘭領導了這項工作，她說，中性粒細胞會在病毒顆粒有機會複製之前將其攝入。此外，它們的有效性會隨著年齡的增長而降低。
排列在鼻子內部的上皮細胞也可能正在協調快速反應。在兒童中，這些細胞富含可以識別病原體中常見分子的受體；具體而言，研究人員發現，兒童編碼 MDA5（一種已知可識別 SARS-CoV-2 的受體）的基因表達明顯高於成人。在發現病毒入侵者後，這些細胞會立即觸發干擾素的產生。“對於我們成年人來說，將病毒防禦系統提升到我們在兒童身上從零日就看到的水平需要兩天時間，”柏林健康研究所計算基因組學科學家羅蘭·埃爾斯說。“正是時間上的滯後造成了兒童和成人之間的差異。”
對罕見的、遺傳性的免疫缺陷的研究也表明，先天免疫在抵抗呼吸道病原體（如流感）方面起著主導作用。
伊莎貝爾·梅茨是比利時魯汶天主教大學的兒科免疫學家和醫生，她經常看到患有免疫缺陷的兒童。當疫情爆發時，她準備了一項保護他們的計劃。“我最擔心的患者實際上是那些患有先天免疫缺陷的患者，”梅茨說。
到目前為止，她的預感已被證明是正確的。患有影響其適應性免疫反應的疾病的兒童——例如，那些不產生抗體或 B 細胞和 T 細胞產生缺陷的兒童——在感染 SARS-CoV-2 時沒有遇到問題。她說，在那些病情嚴重的兒童中，有一些兒童的先天免疫反應存在缺陷。“真正幫助你戰勝這種病毒的並不是適應性免疫系統。”
一項針對成人的研究還發現，少數患有嚴重 COVID-19 的人具有破壞 1 型干擾素活性的突變，1 型干擾素在對病毒的先天免疫反應中發揮作用。單獨的分析發現，十分之一的危及生命的 COVID-19 患者產生的抗體會阻斷這些干擾素的活性，並且在以前未感染冠狀病毒的人群中，此類抗體的患病率隨著年齡的增長而增加。
但是，過度活躍的先天反應也可能是有害的。例如，患有唐氏綜合徵的人更容易患上嚴重的 COVID-19，梅茨說，這可能是因為他們擁有的額外染色體包含幾個參與 1 型干擾素反應的基因。梅茨說，在最初反應不足和反應過度之間，存在著一種有趣的平衡。“它需要恰到好處，而且時機需要完美。”
喚起糟糕的記憶
研究人員說，先天免疫絕不是全部，尤其是考慮到它與適應性反應是如此相互關聯。
“兒童的免疫基調不同的想法似乎很有可能，”賓夕法尼亞州費城兒童醫院的免疫學家和兒科傳染病研究員勞拉·維拉說。“但是什麼促成了這種差異？”她說，這可能是許多因素共同作用的結果。
一些研究人員提出，多年來接觸其他人類冠狀病毒可能意味著成人免疫系統以對待其他病毒的方式對待 SARS-CoV-2，從而導致效果較差的反應——這是一種稱為原始抗原罪的概念。相比之下，孩子們可能會對一種全新的病毒產生新鮮、更精細的反應。
澳大利亞墨爾本彼得·多爾蒂感染與免疫研究所的免疫學家艾米·鍾在對數百名兒童和成人（包括 50 名感染 SARS-CoV-2 的人）血液中的抗體進行的一項廣泛研究中看到了一些這方面的證據。她和她的同事發現，成人的交叉反應性抗體更多地針對 SARS-CoV-2 中與其他冠狀病毒片段相似的部分，而兒童傾向於產生針對病毒所有部分的更廣泛的抗體。
研究人員還在研究其他已知會隨著年齡增長而惡化的因素，例如控制炎症和修復受損組織的能力。MCRI 兒科血液學研究生物化學家薇拉·伊格尼亞托維奇說，兒童不太容易在血管中形成血栓，這可能提供一些保護。
當然，並非所有兒童都無症狀或輕度感染。有些人（其中許多人患有慢性心臟病或癌症等基礎疾病）會患上嚴重的肺炎。對於“長新冠”的患病率，估計差異很大，“長新冠”是指症狀持續數月或更長時間。最近的一份預印本表明，在 COVID-19 檢測呈陽性的年輕人中，高達 14% 的人在診斷後三個月仍有多種症狀。一小部分原本健康的兒童——每 10,000 名 21 歲以下感染者中約有 3 人——會經歷一種稱為兒童多系統炎症綜合徵 (MIS-C) 的疾病。他們通常對最初的感染反應良好，但大約一個月後，他們因一系列症狀（從心力衰竭到腹痛和結膜炎，對肺部的損害極小）入院。“這是一群生病的孩子，”維拉說。
倫敦帝國理工學院的兒科醫生和傳染病醫生邁克爾·萊文認為，MIS-C 可能是對感染產生過度的抗體或 T 細胞反應的結果。但儘管有數百篇關於該主題的論文，“究竟是什麼將患有 MIS-C 的兒童與其餘兒童人群區分開來，這完全未知，”萊文說。
隨著疫情的持續，研究人員擔心病毒可能會以某種方式進化，從而阻礙兒童的部分先天保護能力。一些研究人員發現，一度在世界某些地區占主導地位的阿爾法變異株開發出了一些技巧，使其能夠抑制人體的先天免疫反應。他們擔心德爾塔變異株也可能這樣做。目前，在德爾塔變異株傳播的地區，兒童住院人數的增加似乎是由於其在所有年齡段的傳染性增強，再加上許多成年人已接種疫苗或已感染 SARS-CoV-2 這一事實。但研究人員正在密切關注。
“幾乎所有病毒都開發出了逃避免疫系統的方法，COVID-19 也不例外，”赫羅德說。“現在——謝天謝地——孩子們仍然憑藉他們的先天免疫力獲勝。”但這還能持續多久呢？“我們不知道。”
本文經許可轉載，並於 2021 年 9 月 7 日首次發表。