內科醫生克勞黛特·普爾很快就能說出一長串她為病人開的抗病毒藥物。“真的沒有多少，”普爾說，她是阿拉巴馬大學伯明翰分校的兒科傳染病醫生。
對於感染新冠肺炎的人來說，只有一種藥物被批准使用：瑞德西韋，它似乎不能挽救生命，但可以加速康復者的恢復。 顯然，擁有更多的抗病毒藥物會更好——那麼為什麼我們沒有呢？ 事實證明，發明它們並非易事。
病毒依靠人體細胞機制來複制自身，因此抗病毒藥物的設計者面臨一個挑戰：如何在不損害健康細胞內部運作的情況下阻止病毒。 雖然科學家們已經找到了幾種解決這個問題的方法，但抗病毒藥物的藥典仍然落後於可用於治療細菌感染的大量抗生素。
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但隨著研究人員不斷積累對病毒生命週期的瞭解，抗病毒藥物可能會迎頭趕上。 科學家們也在為未來的大流行病做計劃，希望能有更多種類的抗病毒藥物在下次來臨時進行嘗試。
以下是目前抗病毒藥物的現狀，以及這份清單可能如何增長。
抗病毒藥物是如何起作用的？
抗病毒藥物可以阻止病毒複製自身的任何步驟。 為了完成其骯髒的工作，病毒必須附著在宿主細胞上，潛入內部，並誘騙該細胞複製病毒基因並製造病毒蛋白； 之後，新制造的病毒必須逃逸以感染新的目標。 在每個步驟中，病毒基因或蛋白質都需要與各種宿主分子相互作用，而這些相互作用中的每一個都為抗病毒藥物提供了機會。 這些藥物通常模仿宿主分子，並充當誘餌來干擾病毒的生命週期並減少其傳播。
一種常見的方法是干擾病毒基因複製到 DNA 或 RNA 中，形成新的病毒基因組。 病毒通常有自己版本的蛋白質，稱為聚合酶，來完成這項任務。 聚合酶將稱為核苷酸的單個構建塊逐個新增到正在構建的新基因組中。
例如，用於治療皰疹的藥物阿昔洛韋就針對這個基因組複製步驟。 對於病毒的聚合酶來說，這種藥物看起來就像另一個構建塊——但事實並非如此。 一旦誘餌進入到正在生長的鏈中，它就會阻止新增任何更多的核苷酸。 對於病毒來說，遊戲結束了。
另一種藥物，用於治療流感的奧司他韋（達菲），作用於病毒從受感染細胞中退出的階段。 病毒使用一種稱為神經氨酸酶的關鍵蛋白質來溶解其出路，但奧司他韋會粘附在神經氨酸酶上並阻止其工作。
由於抗病毒藥物不會直接根除病毒——它們只是阻止病毒從細胞到細胞或人到人之間的傳播——因此，在可能的情況下，需要依靠身體的免疫系統來清除已經存在的入侵者。 這就是為什麼儘早開始抗病毒治療很重要的原因，此時病毒數量仍然很低。 “你越快服用藥物，你就越能限制病毒的傳播能力，”北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家馬克·海斯說。 例如，達菲在出現首發症狀後 48 小時內服用效果最佳，可以幫助人們加快大約一天的康復速度。
為什麼抗病毒藥物如此之少？
與對抗細菌的抗生素清單相比，抗病毒藥物的數量少得可憐。 這歸因於幾個因素。
比利時魯汶大學生物醫學名譽教授埃裡克·德·克萊克指出，首先，抗生素率先起步。 第一種抗生素青黴素是在 1928 年發現的，並於 1940 年首次用於患者。 相比之下，第一種抗病毒藥物，碘苷，於 1959 年被開發為抗癌劑，據報道在 1961 年可以阻斷病毒，並在 1963 年獲得批准用於治療眼部皰疹感染。 （德·克萊克是早期抗病毒研究的領導者，在 2011 年的《藥理學和毒理學年度評論》中描述了他的科學之旅。）
此外，加州大學舊金山分校的傳染病醫生莫妮卡·甘地表示，病毒比細菌更難對付。 細菌是完整的活細胞，具有生存所需的所有代謝途徑，因此它們提供了大量的攻擊目標。 它們還具有獨特的特徵，例如在人體細胞中找不到的細胞壁。 這意味著抗生素可以干擾細胞壁或其他細菌特有的部分和過程，從而殺死病原體而不會損害我們自己的細胞。 而且，由於微生物進化出抗生素來相互對抗，因此自然界中存在各種各樣的化合物。
相比之下，病毒病原體生活在我們自己的細胞內部，並且依賴我們的蛋白質來滿足它們的大部分需求，因此它們沒有提供如此容易的目標。 馬里蘭大學巴爾的摩縣分校的藥物化學家凱茜·塞利-拉特克說，而且天然抗病毒藥物很少存在，因此科學家需要從頭開始發明它們。
此外，抗病毒藥物可能具有的形狀數量有限。 這是因為，為了阻止病毒的活動，它們必須作為誘餌嵌入病毒蛋白中。
塞利-拉特克說，最大的挑戰是確保藥物也不會傷害到人類宿主。 例如，在像阿昔洛韋這樣的核苷酸類似物的情況下，難道沒有風險它們也會進入細胞的 DNA 以及病毒的 DNA 嗎？
有一些方法可以解決這個問題。 以阿昔洛韋為例，患者吞服的藥物是一種非活性形式，它主要由病毒蛋白啟用。 “它非常精確地靶向病毒，同時不影響宿主細胞的 DNA，”普爾說，她在 2018 年的《病毒學年度評論》中回顧了阿昔洛韋和其他用於治療新生兒單純皰疹病毒的抗病毒藥物的使用情況。
抗生素和抗病毒藥物之間有一個不幸的相似之處：在這兩種情況下，病原體都可能對其基因和蛋白質進行微小的改變，使其不受藥物的損害。 “耐藥性是抗病毒藥物中的一個巨大問題，”普爾說。 例如，醫生曾經給患有流感的人開出一種叫做金剛烷胺的藥物——但如今在人群中傳播的流感病毒不受這些藥物的影響。 “它們已經完全無效了，”普爾說。 “迫切需要找到其他流感抗病毒藥物。”
抗病毒藥物匱乏的唯一例外是針對人類免疫缺陷病毒的藥物的蓬勃發展，這是數十年研究的成果。 甘地說，她可以從大約 30 種藥物中選擇來治療她的 HIV 陽性患者。 還有更多的藥物正在研發中——而且也很好，因為 HIV 可以迅速進化出對任何一種藥物的耐藥性。
“HIV 研究奠定了基調，”海斯說，它正在帶動其他抗病毒藥物的發展。 “我們再次看到，在過去幾年中，新的抗病毒藥物更快地問世。” 例如，在過去五年中，新型藥物已經將丙型肝炎從一種慢性病轉變為可治癒的疾病。
“我認為我們也會看到更多用於急性病毒感染的藥物出現，”海斯說。
抗病毒藥物如何用於對抗新冠肺炎？
針對一種病毒設計的藥物通常對其他病毒也有效，因為諸如用於複製病毒基因組的聚合酶之類的蛋白質在多種病毒中是相似的。 但當前的災禍需要抗病毒藥物設計者付出比平時更多的聰明才智。
“冠狀病毒非常棘手，”塞利-拉特克說。 像阿昔洛韋這樣的簡單核苷酸類似物不起作用，因為這些病毒還有另一種蛋白質充當編輯器，監測聚合酶的工作，識別誘餌並將其切除。
進入瑞德西韋，它已經在埃博拉患者身上進行了測試（儘管它對他們沒有太大幫助）。 它是一種核苷酸類似物，但它有點特別。 一旦摻入到新的病毒基因組片段中——就冠狀病毒而言，該片段由 RNA 組成——它不會立即阻止鏈的生長。 聚合酶繼續新增正常的核苷酸。 但在添加了幾個之後，該藥物會使 RNA 鏈彎曲得非常厲害，以至於聚合酶無法繼續構建。 然而，到那時，冠狀病毒編輯器蛋白不再起作用； 在瑞德西韋之後新增的正常核苷酸似乎會妨礙其工作，塞利-拉特克說。 因此，聚合酶被卡住了。
儘管有這種巧妙的技巧，但瑞德西韋在新冠肺炎患者中的表現一直不溫不火。 積極的一面是：在一項針對 1062 名因感染病毒而住院的人員的試驗中，接受瑞德西韋治療的人比接受非活性安慰劑的人恢復得更快。 基於這項研究和兩項類似的研究，美國食品和藥物管理局授權瑞德西韋用於治療住院患者。
但瑞德西韋似乎沒有做到的事情是挽救生命。 11 月，世界衛生組織引用其自身規模更大但初步的研究，建議在完成更多研究之前，暫時不要對住院患者使用瑞德西韋。 世衛組織指出“沒有證據表明瑞德西韋可以改善生存率和其他結果。”
普爾說，乍一看可能令人困惑的結果，考慮到抗病毒藥物的工作原理，就變得有意義了。 由於瑞德西韋需要多次靜脈輸注，因此僅適用於住院患者。 但是，當新冠肺炎患者病情嚴重到需要住院時，病毒已經在他們體內肆虐，因此瑞德西韋來得太晚，無法發揮太大作用。 “遊戲規則改變者，”她說，“將是我們找到一種可以口服給藥的抗病毒藥物，在人們住院之前服用。”
瑞德西韋的製造商吉利德科學公司正在研發一種吸入式版本。 並且還有其他抗病毒藥物正在研發中。 例如，塞利-拉特克對另一種核苷酸類似物 AT527 持樂觀態度。 AT527 由羅氏和 Atea 聯合開發，目前正處於人體試驗的中期階段。 與瑞德西韋一樣，它具有延遲作用，因此可以避免從正在生長的 RNA 鏈中被編輯掉。 但與瑞德西韋不同，它是一種可以吞嚥的藥丸。 這些公司希望它可以被住院和非住院患者使用，甚至可能被暴露於新冠肺炎的人服用，以從一開始就阻止感染髮生。
這場大流行病促使科學家們爭先恐後地尋找治療方法。 例如，海斯正在實驗室培養皿中測試各種藥物——不僅僅是標準抗病毒藥物——對抗 SARS-CoV-2，這是快速出現抗病毒藥物發現倡議 (READDI) 的一部分。 理念是，由於病毒依賴於人體細胞中的許多過程，因此，多種作用於人體蛋白質的藥物可能會透過對病毒的傷害大於對患者的傷害，從而為醫生提供優勢。 這為考慮最初為癌症、精神病、炎症性疾病和自身免疫性疾病設計的藥物打開了大門，看看它們是否可能對新冠肺炎有效。
但是 READDI 合作者——包括學術中心、製藥公司和非政府組織——的目標不僅僅是新冠肺炎的治療方法。 READDI 希望識別和測試潛在的藥物，用於未來可能突然出現的尚未知的感染。
透過提前完成早期人體安全測試，他們將準備好在未來爆發疫情時迅速採取行動。 正如海斯所說，“我們不想重蹈覆轍。”
阿門。
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