秘魯利馬市中心一個破敗且危險的貧民區，一個星期天早晨，一輛載著近十二具屍體的白色無標記麵包車隆隆駛來，停在了國家神經科學研究所的院子裡。在一棟建築後部的小型等候區，一群衣著考究的研究人員和政府官員正專注地觀看。司機笨拙地爬出駕駛室，一名助手匆忙跑去尋找醫院的擔架。幾分鐘之內，兩個人將第一具屍體推進了研究所的成像室。
南加州大學的生物學家凱萊布·芬奇也在圍觀，為了這一刻他已經等了好幾個月。這位75歲的科學家身材高挑、憔悴、頭髮灰白，留著聖誕老人式的鬍鬚，畢生致力於研究人類衰老。與其他靈長類動物相比，我們人類非常長壽。我們現存最近的親戚黑猩猩，出生時的預期壽命約為13年。相比之下，2009年在美國出生的嬰兒，出生時的預期壽命為78.5歲。芬奇來到利馬是為了找出原因——透過窺探遙遠的過去。麵包車裡的屍體屬於沿著這片沿海沙漠地帶喪生的男人、女人和兒童，他們生活在西班牙征服之前的1800年前。他們被包裹在佈滿灰塵的紡織品中，埋葬在乾燥的沙漠墓穴中，他們自然形成的木乃伊屍體為人類長壽之謎儲存了重要的全新線索。作為遠在現代醫療保健時代之前的使者，他們將提供過去衰老的案例研究。芬奇走到麵包車旁，咧嘴一笑，掃視著貨物。“那是一包木乃伊，”他說。
大多數研究人員將我們超長的壽命歸因於疫苗、抗生素和其他醫學進步、高效的城市衛生系統的發展，以及全年都有新鮮、營養豐富的蔬菜和水果供應。事實上，許多人口統計學證據表明，這些因素在過去200年中極大地延長了人類壽命。但芬奇認為，儘管這些因素對於延長人類壽命至關重要，但它們只是長壽之謎的一部分。他彙集了來自體質人類學、靈長類動物學、遺傳學和醫學等不同領域的資料，現在提出了一個有爭議的新假設：趨向於減緩衰老和延長壽命的趨勢開始得更早、更早，因為我們人類的祖先進化出了越來越強大的防禦系統，以抵禦古代環境中眾多的病原體和刺激物。如果芬奇是對的，那麼未來對感染、宿主防禦和老年人慢性病之間複雜聯絡的研究可能會徹底改變科學家對衰老的理解以及如何應對衰老帶來的挑戰。
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現代衛生習慣可能並非完全是我們長壽的原因的暗示，來自於對當代狩獵採集群體進行的研究。1985年，加州大學洛杉磯分校的生物人類學家尼古拉斯·布魯頓-瓊斯乘坐路虎越野車，穿越了坦尚尼亞艾亞西湖盆地荒涼的灌木叢。在田野助手古多·馬希亞的陪同下，布魯頓-瓊斯前往哈扎人的偏遠營地，哈扎人是狩獵採集者，他們的生活方式與祖先相似，狩獵狒狒和角馬，挖掘富含澱粉的塊莖，並在雨季從非洲蜜蜂的蜂巢中採集蜂蜜。兩位研究人員從一個營地到另一個營地，收集基本的人口統計資料，檢查每個哈扎家庭，並記錄居民的姓名和年齡。然後在隨後的15年中，這對搭檔更新了六次人口普查資訊，記錄下所有去世者的姓名和死因。此外，布魯頓-瓊斯還從另外兩位研究人員那裡獲得了一些早期關於哈扎人的人口普查資料。
哈扎人——就像古代人類和黑猩猩一樣——生活在一個充滿病原體和寄生蟲的自然環境中。他們沒有自來水和汙水系統，在距離營地20到40米的區域排便，並且很少尋求醫療護理。然而，正如布魯頓-瓊斯和馬希亞發現的那樣，哈扎人的壽命比黑猩猩長得多。事實上，哈扎人的出生時預期壽命為32.7歲。如果他們能活到成年，他們還可以再活40年，幾乎是成年黑猩猩的三倍。一些哈扎族老年人活到了80多歲。顯然，他們相對較長的壽命與醫療和技術進步關係不大。
此外，哈扎人並非孤例。2007年，加州大學聖巴巴拉分校的邁克爾·古爾文和新墨西哥大學的希拉德·卡普蘭兩位人類學家分析了研究人員在人口統計學上研究過的所有五個現代狩獵採集社會的資料。感染佔死亡人數的72%，每個群體都顯示出非常相似的J形死亡率曲線——兒童死亡率高達30%，成年早期死亡率較低，40歲後死亡率呈指數級上升。然後，古爾文和卡普蘭將這些曲線與野生和圈養黑猩猩的曲線進行了比較：類人猿的成年死亡率上升至少比人類狩獵採集者早10年。“黑猩猩似乎比人類衰老得更快，”古爾文和卡普蘭在詳細描述這些發現的論文中得出結論，“即使在受保護的環境中，死亡也更早。”
然而，人類究竟是從什麼時候開始壽命延長的呢？為了獲得線索，中央密歇根大學的人類學家雷切爾·卡斯帕裡和加州大學河濱分校的李尚熙檢查了來自跨越數百萬年的四個祖先人類群體的768個人的遺骸。透過評估牙齒磨損程度（牙齒磨損程度從咀嚼過程中以恆定速度積累），他們估計了四個群體中15歲左右的青年成年人與30歲左右的老年成年人（年齡足以成為祖父母）的比例。他們的研究表明，活到30歲及以上只是在史前時期才變得普遍。在非洲約440萬年前出現的南方古猿中，大多數人在30歲生日之前就去世了。此外，三十多歲的人與十五歲的人的比例僅為0.12。相比之下，44,000至10,000年前在歐洲漫遊的智人通常活到30歲或更長時間，比例達到2.08[參見雷切爾·卡斯帕裡的“祖父母的進化”]。
然而，計算早期智人人口的預期壽命具有挑戰性：對於我們漫長的過去的大部分時間，都缺乏詳細的人口統計資料，例如人口普查記錄和死亡登記提供的資料。因此，芬奇和他的同事，南加州大學的老年病學家艾琳·克里明斯分析了最早的、幾乎完整的那種性質的統計資料集——最早於1751年在瑞典收集的資料，那是在現代醫學和衛生出現之前的幾十年。研究表明，18世紀中葉的瑞典人的出生時預期壽命為35歲。但是，那些在童年時期倖存下來細菌感染和天花等傳染病並達到20歲的人，可以合理地期待再活40年。
對於芬奇來說，這些發現提出了一個主要問題。18世紀的瑞典人肩並肩地居住在大型永久性村莊、城鎮和城市中，在那裡他們面臨著小型流動黑猩猩群體所不知道的嚴重健康風險。那麼，為什麼瑞典人壽命更長呢？事實證明，答案可能在於他們早期人類祖先的肉類飲食以及保護他們免受肉食危害的基因的進化。
食肉基因
黑猩猩將大部分清醒時間都花在甜蜜的追求上：覓食無花果和其他成熟的水果。為了尋找富含果糖的食物，它們在廣闊的領土上活動，很少連續兩次使用同一個夜巢。它們擅長捕獵小型哺乳動物，例如紅疣猴，但它們不會刻意外出尋找這些獵物。它們也不會大量食用肉類。研究坦尚尼亞野生黑猩猩的靈長類動物學家計算出，肉類佔那裡類人猿年度飲食的5%或更少，而烏干達的研究表明，動物脂肪僅佔其年度乾重的2.5%。
芬奇說，最有可能的是，人類家族的最早成員也食用了類似的植物性飲食。然而，在大約340萬年前到250萬年前之間的某個時候，我們的祖先納入了一種重要的新型動物蛋白來源。正如衣索比亞的遺址顯示的那樣，他們開始用簡單的石器屠宰大型有蹄哺乳動物（如羚羊）的遺骸，砸碎骨頭以獲取富含脂肪的骨髓，切下肉條，並在股骨和肋骨上留下明顯的切割痕跡。到180萬年前，如果不是更早的話，人類就開始積極狩獵大型獵物，並將整個屍體帶回營地。新的卡路里和蛋白質的豐富性最有可能有助於促進大腦的生長，但也增加了感染的風險。芬奇認為，這種風險促進了適應性的興起和傳播，這些適應性使我們的祖先能夠從病原體的攻擊中倖存下來，從而活得更長。
趨向於增加食肉性的趨勢會以多種方式使我們的祖先暴露於病原體。早期人類會搜尋動物屍體，食用生肉和內臟，這增加了他們攝入傳染性病原體的機會。此外，隨著人類開始狩獵大型動物，他們在靠近獵物時面臨著更大的割傷和骨折風險：這些傷害可能導致致命的感染。即使是烹飪，可能早在一百萬年前，如果不是更早的話，就已經出現，但也帶來了危險。每天吸入木煙會使人類暴露於高水平的內毒素和煙塵顆粒。烤和焦化肉類可以改善口感和消化率，但會產生稱為晚期糖基化終產物的化學修飾，這會導致嚴重的疾病，例如糖尿病。我們祖先後來對農業和畜牧業的擁抱（大約始於11,500年前）增加了新的危險。例如，人類每天與家養的山羊、綿羊、豬、牛和雞的密切接觸增加了從動物身上感染細菌和病毒感染的風險。此外，隨著家庭在村莊永久定居，來自人類和牲畜的汙水汙染了當地的水源。病原菌大量繁殖。
即便如此，1751年在瑞典暴露於此類健康風險的人類壽命仍比他們的類人猿親戚長。為了梳理出這種長壽的線索，芬奇開始研究關於黑猩猩和人類基因組的科學文獻。先前其他人發表的研究表明，這兩個基因組大約有99%是相同的。但是，在人類獨有的1%中，進化生物學家赫爾南·多帕佐（當時在西班牙巴倫西亞的費利佩王子研究中心）和他的同事們辨別出不成比例的高數量的基因，這些基因經歷了正向選擇，並在宿主防禦和免疫中發揮了關鍵作用——特別是在稱為炎症反應的防禦系統的一部分中。正向選擇有利於那些磨練我們生存和繁殖能力的基因，這使它們隨著時間的推移在種群中變得更加頻繁，這一過程在DNA序列中留下獨特的“簽名”。多帕佐的發現為芬奇腦海中日益增長的想法增添了新的分量。他想知道，自然選擇是否賦予了古代人類一個增強的系統，用於對抗微生物威脅並抵禦肉類消費增加帶來的其他健康危害，從而延長了我們的壽命。
在對抗細菌、病毒和其他試圖入侵我們組織的微生物的戰爭中，人類宿主防禦系統揮舞著兩種強大的武器：先天免疫系統和適應性免疫系統。先天系統是第一反應者。它在攻擊或損傷現場立即動員起來，以消除病原體並治癒受損組織，並且基本上以相同的方式響應所有威脅。相比之下，適應性系統啟動得更慢，定製其對特定病原體的反應。透過這樣做，它創造了一種免疫記憶，可以賦予對入侵者的終身保護。
炎症反應是先天免疫系統的一部分。當組織遭受來自微生物、外傷、損傷或毒素的損害時，它就會開始工作，並且正如芬奇指出的那樣，醫生長期以來已經認識到它的特徵。大約2000年前，羅馬醫學作家奧盧斯·科尼利厄斯·塞爾蘇斯描述了炎症的四個基本體徵——發熱、發紅、腫脹和疼痛。發熱和發紅來自於流向受損組織的溫暖血液的迅速而顯著增加。然後，腫脹是血管通透性增加的結果，這導致血細胞和血漿滲入受影響區域，攜帶可以幫助阻止感染擴散和啟動傷口癒合的蛋白質。
芬奇開始檢查與宿主防禦相關的基因中人類特有的變化。他很快就被影響載脂蛋白E（APOE）基因的變化所震撼。這個重要的基因強烈影響脂質的運輸和代謝、大腦的發育以及免疫系統的運作。它有三個主要的、人類獨有的變體（等位基因），其中APOE e4和APOE e3是最普遍的。
APOE e4的DNA序列與黑猩猩APOE中的DNA序列非常相似，強烈表明它是祖先人類變體，出現於200多萬年前的人屬的早期，因此可能對我們的壽命產生了最早的影響。APOE e4與黑猩猩版本在幾個關鍵氨基酸上有所不同，它會大力增強炎症的急性期。它促進蛋白質的產生，例如白細胞介素-6，這有助於提高體溫，以及腫瘤壞死因子-α，這會引起發燒並抑制病毒複製。古代人類家庭的兒童配備了這種超強的防禦系統，更有可能抵抗他們在食物中不知不覺攝入並在周圍環境中遇到的有害微生物。“當人類離開樹冠並走向稀樹草原時，”芬奇指出，“他們接觸感染刺激物的機會大大增加。稀樹草原上到處都是草食動物的糞便，而人類光著腳在那裡。”
此外，攜帶APOE e4的早期人類很可能以另一種關鍵方式獲益。這種變體促進了腸道對脂質的吸收和脂肪在身體組織中的有效儲存。在獵物稀少和狩獵不佳的時期，早期的APOE e4攜帶者可以利用這種儲存的脂肪，提高他們的生存機率。
即使在今天，攜帶APOE e4的兒童也比不攜帶APOE e4的兒童享有優勢。在一項針對居住在巴西貧民窟的貧困家庭的年輕人的研究中，與非攜帶者相比，APOE e4攜帶者死於由大腸桿菌或賈第鞭毛蟲感染引起的腹瀉疾病的次數更少。並且他們在認知測試中得分更高，這很可能是因為他們對膽固醇的吸收更多——神經元在大腦中發育的飲食要求。“所以我們認為，這本應是適應性的，”芬奇評論道。
延後的代價
總而言之，APOE e4似乎是人類長壽之謎的關鍵部分。具有諷刺意味的是，現在我們活得更長了，這種基因變體似乎在晚年背叛了我們。只有當我們的祖先越來越多地活到中年及以上時，其衰弱的影響才變得明顯。在利馬，芬奇和一支由心臟病專家、放射科醫師、生物學家和人類學家組成的國際團隊正在古代成年木乃伊儲存下來的心血管組織中尋找這些疾病的痕跡。
在利馬擁擠的成像室裡，芬奇盤旋在技術人員的電腦旁。這是一個漫長而艱難的上午。運到成像室的一些木乃伊包裹太大，無法放入CT掃描器。其他一些木乃伊在掃描後只顯示骨骼遺骸，這讓人懷疑包裹中人類組織的儲存是否足以進行研究。
但沒有人放棄。螢幕上是一個剛從麵包車上推進來的包裹的清晰的三維CT掃描。心臟病專家格雷戈裡·托馬斯（來自加利福尼亞州長灘紀念醫療中心）和蘭德爾·C·湯普森（來自密蘇里大學堪薩斯城醫學院）弓著腰，仔細檢查著一個因數百年的腐爛和乾燥而變得異常陌生的解剖學景觀。隨著技術人員上下滾動影像，兩位心臟病專家逐漸辨認出儲存下來的軟組織和主要動脈的蜿蜒軌跡。房間裡的如釋重負感是顯而易見的。然後，兩位心臟病專家忍不住快速初步檢視動脈，尋找小的、緻密的、白色斑塊——鈣化斑塊，這表明動脈粥樣硬化或動脈硬化已進入晚期，這是致命性心臟病發作和中風的主要原因。這個人顯然動脈鈣化了。
心臟病專家傳統上將動脈粥樣硬化視為現代文明病。吸菸、避免運動、高熱量飲食和體重增加等當代行為都被認為會增加這種疾病的風險。此外，最近的幾項研究表明，隨著發展中國家變得更加富裕並越來越多地接受現代西方生活方式，動脈粥樣硬化正在發展中國家蔓延。然而，2010年，托馬斯和他的同事們決定透過對古代人類木乃伊進行CT掃描並檢查其動脈來檢驗動脈粥樣硬化是一種現代富裕生活方式疾病的觀點。
該團隊從埃及開始，對52具可追溯到3500年至2000年前的木乃伊進行了研究。國家研究中心（吉薩）的生物人類學家穆罕默德·託哈米·索利曼根據對牙齒和骨骼發育的檢查，估計了每個人的死亡年齡。然後，醫療團隊仔細研究了掃描結果。他們在每週的Skype通話中討論影像，在近85%的木乃伊中識別出心血管組織。令他們驚訝的是，其中45%的人患有明確或可能的動脈粥樣硬化——明確的證據表明，一個古代人群患有這種疾病。“我們[也]對在古代埃及年輕人身上發現如此多的動脈粥樣硬化感到有點驚訝，”團隊成員詹姆斯·薩瑟蘭回憶道，他是加利福尼亞州拉古納希爾斯南海岸放射醫學集團的放射科醫師。“平均死亡年齡約為40歲。”
當他們的論文於2011年春季在美國心臟病學會雜誌上發表時，芬奇立即聯絡了該團隊，提出了對研究中檢測到的高水平動脈粥樣硬化的新解釋。芬奇指出，古代埃及人對瘟疫和感染並不陌生。先前的研究表明，許多古代埃及人暴露於多種傳染病，包括瘧疾、肺結核和血吸蟲病（一種由受汙染水中發現的微小寄生蟲蠕蟲引起的疾病）。APOE e4攜帶者憑藉其增強的免疫系統，往往能在許多兒童時期感染中倖存下來。但他們在病原體豐富的環境中經歷了數十年的慢性高水平炎症——這些水平現在與幾種致命的老年疾病有關，包括動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病。事實上，動脈粥樣硬化的特徵動脈斑塊似乎在血管壁的炎症和傷口癒合過程中積累。“雖然說阿爾茨海默病的老年斑是某種形式的結痂，就像動脈血管上的斑塊一樣，可能有點牽強，但它們具有許多相同的成分，”芬奇認為。
托馬斯和他的同事邀請芬奇加入他們的團隊。他們共同決定收集更多資料，檢查來自各種文化的古代木乃伊的心血管組織。他們最初研究中的埃及人可能來自能夠負擔得起木乃伊化的富裕上層階級：這些人可能很少運動，並且經常食用高熱量食物。因此，該團隊將研究範圍擴大到其他非常不同的文化。他們檢查了來自猶他州的古代普韋布洛木乃伊和來自阿拉斯加的百年烏南幹木乃伊的現有CT掃描。此外，他們分析了他們對來自秘魯沿海地區的西班牙前木乃伊進行的掃描。那些人的年代最早可追溯到公元前1500年。
2013年3月，該團隊在柳葉刀上發表了他們的發現。在檢查的137具木乃伊中，34%的人患有很可能或確定的動脈粥樣硬化。值得注意的是，掃描顯示所有四個古代人群都患有這種疾病，包括以海洋飲食為主的狩獵採集烏南幹人。這些發現顯然挑戰了動脈粥樣硬化是一種現代疾病的觀點，並指向了另一種解釋。“前現代條件下高水平的慢性感染和炎症可能促進了動脈粥樣硬化的炎症方面，”該團隊寫道。
芬奇說，也許，古代基因變體增強了我們的炎症反應並提高了我們生存到生育年齡的機會——APOE e4——帶來了沉重的、延後的代價：心臟病發作、中風和其他衰老引起的慢性疾病。事實上，APOE e4似乎是生物學家稱之為拮抗性多效性的經典案例，在這種情況下，基因對年輕人有強烈的積極影響，而對老年人有不利影響。“我認為這些想法非常有趣，”阿拉巴馬大學伯明翰分校的生物學家和老年病學家史蒂文·N·奧斯塔德說。“我們擁有的證據支援它們。”
改進免疫反應
研究還指出了其他有助於我們長壽的基因變體。大約在智人於大約20萬年前在非洲出現的同時，出現了第二個主要的APOE變體。這種等位基因被稱為APOE e3，增強了40至70歲成年人的健康狀況，並有助於減緩衰老過程，如今它在人類種群中的流行率在60%至90%之間。正如芬奇指出的那樣，與那些攜帶祖先變體的人相比，APOE e3攜帶者產生的炎症反應較弱。此外，它們似乎更適應富含肉類和脂肪的飲食。一般來說，它們的血液膽固醇較低，並且不太容易患上剝奪老年人活力的疾病：冠心病、認知能力下降和阿爾茨海默病。事實上，攜帶較新變體的人的預期壽命比他們的APOE e4鄰居長達六年。“APOE e3，”芬奇指出，“可能是長壽進化的一個因素。”
然而，APOE並不是唯一與人類長壽進化相關的基因。在加州大學聖地亞哥分校，醫學教授阿吉特·瓦爾基和他的同事們正在研究其他幾個可能已經發生變化並提高了我們的生存機會和延長壽命的基因。瓦爾基的研究重點是SIGLEC基因，這些基因在與宿主防禦相關的關鍵角色中發揮作用。這些基因表達的蛋白質跨越我們的細胞膜，作用有點像哨兵。瓦爾基解釋說，它們的功能“是識別朋友，而不是敵人”。這絕非易事。為了愚弄這些哨兵，傳染性病原體進化出偽裝，偽裝由模仿“朋友”攜帶的蛋白質組成。
2012年，瓦爾基和他的團隊在美國國家科學院院刊上發表了一項研究，該研究確定了這些基因中的兩個關鍵變化，這些變化可追溯到至少20萬至10萬年前，並磨練了我們抵抗病原體的能力。一項變化產生了祖先靈長類動物基因SIGLEC 17的新人類變體。然而，這種變體是非功能性的。第二個事件完全刪除了祖先基因SIGLEC 13。為了更好地理解這些變化，瓦爾基和他的同事們透過實驗復活了曾經由SIGLEC 13和17表達的蛋白質。他們發現，兩種祖先蛋白質都被負責兩種嬰兒危及生命的感染的病原體“入侵”：B組鏈球菌和大腸桿菌K1。因此，隨著自然選擇開始從我們的基因組中剔除這些受損的基因，人類嬰兒的生存機率提高了。
這些發現為增強的免疫系統在延長人類壽命中發揮了關鍵作用的假設增添了新的動力。“我們的免疫系統經歷了很多變化，”瓦爾基說。隨著遺傳學家和生物學家繼續研究我們基因組中人類獨有的部分，許多人開始尋找其他有助於我們今天長壽的基因變體和事件。
然而，這些發現已經引起了一些研究人員的深思。公共衛生資訊長期以來一直警告說，沙發土豆式的夜晚和高熱量飲食等生活方式選擇在很大程度上是動脈粥樣硬化、心臟病發作和中風高發的原因。但新的研究——尤其是對古代木乃伊的研究——表明，情況可能並非如此簡單。我們的DNA和過度充電的免疫系統很可能有助於這些疾病的發展。“所以也許我們對動脈粥樣硬化的控制比我們想象的要少，”心臟病專家湯普森若有所思地說。“也許我們的思維框架應該轉變。”他補充說，也許研究人員應該尋找未被發現的風險因素。
新的發現也提出了關於人類長壽的根本問題。我們能否或應該期望壽命延長的趨勢繼續下去？一些科學家預測，在出生時預期壽命已經很高的國家（包括美國、加拿大、英國和日本），2000年以後出生的嬰兒將活到100歲。然而，芬奇對此持謹慎態度。他說，許多人類種群中日益增長的肥胖趨勢以及氣候變化帶來的環境惡化，很可能會對人類壽命產生負面影響，並給這項工作帶來重大挫折。“我認為有理由對此保持謹慎，”芬奇總結道。“但時間會證明一切。”