在秘魯利馬一個破敗且危險的城市貧民窟的週日早晨，一輛載著近十二具屍體的無標誌白色麵包車隆隆地停在國家神經科學研究所的院子裡。在建築物後方的一個小型候診區，一群衣著光鮮的研究人員和政府官員全神貫注地觀看。當司機笨拙地爬出駕駛室時，一名助手匆忙跑去尋找醫院的擔架。幾分鐘之內，兩名男子將第一具屍體推進了研究所的影像單元。
旁觀者卡萊布·芬奇是南加州大學的生物學家，他已經為這一刻等待了幾個月。這位74歲的科學家身材高大、憔悴、頭髮灰白，留著聖誕老人式的鬍鬚，畢生致力於研究人類衰老。與其它靈長類動物相比，我們人類的壽命出奇地長。我們現存最親近的親戚黑猩猩，出生時的預期壽命約為 13 年。相比之下，2009 年在美國出生的嬰兒出生時的預期壽命為 78.5 歲。芬奇來到利馬是為了找出原因——透過窺探遙遠的過去。麵包車裡的屍體屬於男女老少，他們早在西班牙征服之前，就沿著這片沿海沙漠地帶喪生，時間最早可追溯到 1800 年前。他們被包裹在佈滿灰塵的紡織品中，埋葬在乾燥的沙漠墓穴中，他們自然形成的木乃伊遺體儲存著揭示人類長壽之謎的關鍵新線索。作為來自遠早於現代醫療保健時代的使者，他們將提供過去衰老的案例研究。芬奇走到麵包車旁，咧嘴一笑，審視著貨物。“那是一包木乃伊，”他說。
大多數研究人員將我們超長的壽命歸功於疫苗、抗生素和其他醫療進步、高效的城市衛生系統的發展以及全年都能獲得的各種新鮮、營養豐富的蔬菜和水果。的確，許多人口統計學證據表明，這些因素在過去 200 年中極大地延長了人類的壽命。但芬奇認為，儘管這些因素對於延長人類壽命至關重要，但它們只是長壽之謎的一部分。他彙集了來自體質人類學、靈長類動物學、遺傳學和醫學等不同領域的資料，現在提出了一個有爭議的新假設：趨向於緩慢衰老和更長壽命的趨勢早在很久以前就開始了，當時我們人類的祖先進化出越來越強大的防禦系統，以抵抗古代環境中眾多的病原體和刺激物。如果芬奇是對的，那麼未來對感染、宿主防禦和老年慢性病之間複雜聯絡的研究可能會徹底改變科學家對衰老的理解以及如何應對衰老帶來的挑戰。
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現代醫療實踐可能並非完全是我們長壽的唯一原因的暗示，來自於對當代狩獵採集群體的研究。1985 年，加州大學洛杉磯分校的生物人類學家尼古拉斯·布魯頓-瓊斯乘坐路虎汽車穿越坦尚尼亞艾亞西湖盆地無路的灌木叢。在田野助手古多·馬希亞的陪同下，布魯頓-瓊斯前往哈扎人的偏遠營地，哈扎人像他們的祖先一樣生活，狩獵狒狒和角馬，挖掘富含澱粉的塊莖，並在雨季從非洲蜜蜂的蜂巢中採集蜂蜜。兩位研究人員從一個營地到另一個營地，收集了基本的人口統計資料，檢查了每個哈扎家庭，並記錄了居民的姓名和年齡。然後在接下來的 15 年裡，這對搭檔更新了六次人口普查資訊，記錄下所有去世者的姓名及其死因。此外，布魯頓-瓊斯還從另外兩位研究人員那裡獲得了一些關於哈扎人早期人口普查的資料。
哈扎人生活在——就像古代人類和黑猩猩一樣——一個充滿病原體和寄生蟲的自然環境中。他們缺乏自來水和汙水系統，在距離營地 20 到 40 米的區域排便，而且他們很少尋求醫療護理。然而，正如布魯頓-瓊斯和馬希亞發現的那樣，哈扎人的壽命比黑猩猩長得多。事實上，哈扎人出生時的預期壽命為 32.7 歲。如果他們活到成年，他們還可以再活 40 年，幾乎是黑猩猩活到成年的三倍。一些哈扎族老人活到了 80 多歲。顯然，他們相對較長的壽命與醫療和技術進步關係不大。
此外，哈扎人並非孤例。2007 年，兩位人類學家，加州大學聖巴巴拉分校的邁克爾·古爾文和新墨西哥大學的希拉德·卡普蘭分析了研究人員在人口統計學上研究過的所有五個現代狩獵採集社會的資料。感染佔死亡人數的 72%，每個群體都顯示出非常相似的 J 形死亡率曲線——兒童死亡率高達 30%，成年早期死亡率較低，40 歲之後死亡率呈指數上升。然後，古爾文和卡普蘭將這些曲線與野生和圈養黑猩猩的曲線進行了比較：猿類成年死亡率的急劇上升至少比人類狩獵採集者早 10 年。“看來黑猩猩比人類衰老得更快，”古爾文和卡普蘭在他們詳細介紹這一發現的論文中總結道，“即使在受保護的環境中，也會更早死亡。”
然而，人類究竟是從何時開始壽命延長的呢？為了獲得線索，中央密歇根大學的人類學家蕾切爾·卡斯帕裡和加州大學河濱分校的李尚熙檢查了來自四個祖先人類群體的 768 個個體的遺骸，這些群體跨越數百萬年。透過評估牙齒磨損程度（牙齒磨損程度會隨著咀嚼以恆定的速度積累），他們估計了四個群體中 15 歲左右的年輕人與 30 歲左右的老年人（足夠年長成為祖父母）的比例。他們的研究表明，活到 30 歲及以上只是在史前時期才變得普遍。在 440 萬年前左右在非洲出現的南方古猿中，大多數個體在 30 歲之前死亡。而且，三十多歲的人與十五歲的人的比例僅為 0.12。相比之下，44,000 年至 10,000 年前在歐洲漫遊的智人通常活到 30 歲或更久，比例達到 2.08 [參見蕾切爾·卡斯帕裡的“祖父母的進化”；大眾科學，2011 年 8 月]。
然而，計算早期智人人口的預期壽命具有挑戰性：對於我們漫長的過去的大部分時間，都缺乏詳細的人口統計資料，例如人口普查記錄和死亡登記提供的資料。因此，芬奇和他的同事，南加州大學的老年病學家艾琳·克里明斯分析了最早的、幾乎完整可用的此類性質的統計資料集——1751 年首次在瑞典收集的資料，比現代醫學和衛生學的出現早了幾十年。研究表明，18 世紀中葉的瑞典人出生時的預期壽命為 35 歲。但是，那些在童年時期倖存下來細菌感染和天花等傳染病並活到 20 歲的人，可以合理地期待再活 40 年。
對於芬奇來說，這些發現提出了一個重要的問題。18 世紀的瑞典人肩並肩地居住在大型永久性村莊、城鎮和城市中，他們面臨著移動黑猩猩小社群所不瞭解的嚴重健康風險。那麼，為什麼瑞典人壽命更長呢？事實證明，答案可能在於他們早期人類祖先的肉類飲食以及保護他們免受食肉動物帶來的諸多危害的基因的進化。
食肉基因
黑猩猩大部分清醒的時間都花在甜蜜的追求上：覓食無花果和其他成熟的水果。為了尋找富含果糖的食物，它們在廣闊的領地內活動，很少連續兩次使用同一個夜巢。它們擅長捕獵小型哺乳動物，如紅疣猴，但它們不會刻意外出尋找這些獵物。它們也不會大量食用肉類。研究坦尚尼亞野生黑猩猩的靈長類動物學家計算出，肉類佔當地猿類年飲食的 5% 或更少，而烏干達的研究表明，動物脂肪僅佔其年度食物乾重的 2.5%。
芬奇說，最早期的人類家庭成員很可能也食用了類似的植物性飲食。然而，在大約 340 萬年前到 250 萬年前的某個時候，我們的祖先加入了一種重要的新動物蛋白來源。正如衣索比亞的遺址所顯示的那樣，他們開始用簡單的石器屠宰大型有蹄哺乳動物（如羚羊）的遺骸，砸碎骨頭以獲取富含脂肪的骨髓，切下肉條，並在股骨和肋骨上留下明顯的切割痕跡。到了 180 萬年前，甚至更早，人類開始積極獵捕大型獵物，並將完整的動物屍體帶回營地。新的卡路里和蛋白質的豐富很可能有助於大腦生長，但也增加了感染的風險。芬奇認為，這種風險有利於那些使我們的祖先能夠抵抗病原體攻擊並因此活得更長的適應性特徵的出現和傳播。
趨向於增加食肉性的趨勢會透過多種方式使我們的祖先暴露於病原體中。早期人類如果食腐死動物的屍體，並食用生肉和內臟，就會增加攝入傳染性病原體的機會。此外，隨著人類開始獵捕大型動物，他們在接近獵物時面臨著更大的撕裂傷和骨折的風險：此類傷害可能導致致命的感染。即使烹飪（可能早在一百萬年前，甚至更早的時候就出現了）也帶來了危險。每天吸入木煙會使人類暴露於高濃度的內毒素和煙塵顆粒中。烘烤和烤焦肉類既改善了味道又提高了消化率，但會產生被稱為晚期糖基化終產物的化學修飾，這會導致嚴重的疾病，如糖尿病。我們祖先後來對農業和畜牧業的擁抱（大約在 11,500 年前開始）增加了新的危險。例如，人類每天與家養的山羊、綿羊、豬、牛和雞的近距離接觸，增加了從動物身上感染細菌和病毒感染的風險。此外，隨著家庭在村莊永久定居，來自人類和牲畜的汙水汙染了當地的水源。病原菌滋生。
即便如此，1751 年在瑞典暴露於此類健康風險的人類也比他們的猿類親戚壽命更長。為了梳理出這種長壽的線索，芬奇開始研究關於黑猩猩和人類基因組的科學文獻。先前其他人發表的研究表明，這兩個基因組的相似度約為 99%。但在獨一無二的人類 1% 中，當時的進化生物學家埃爾南·多帕佐（在西班牙瓦倫西亞的費利佩王子研究中心）和他的同事們辨別出不成比例的高數量的基因，這些基因經歷了正選擇，並在宿主防禦和免疫中發揮了關鍵作用——特別是在被稱為炎症反應的防禦系統的一部分中。正選擇有利於那些磨練我們生存和繁殖能力的基因，這使得它們隨著時間的推移在種群中變得更加頻繁，這一過程在 DNA 序列中留下獨特的“印記”。多帕佐的發現為芬奇腦海中日益增長的想法增添了新的分量。他想知道，自然選擇是否賦予了古代人類一個增強的系統，以抵抗微生物威脅並抵禦肉類消費增加帶來的其他健康危害，從而延長了我們的壽命。
在對抗細菌、病毒和其他試圖侵入我們組織的微生物的戰爭中，人類宿主防禦系統揮舞著兩種強大的武器：先天免疫系統和適應性免疫系統。先天系統是第一反應者。它在攻擊或損傷現場立即啟動，以消除病原體並修復受損組織，並且它基本上以相同的方式響應所有威脅。相比之下，適應性系統啟動得更慢，根據特定病原體定製其反應。透過這樣做，它會產生免疫記憶，從而賦予對入侵者的終身保護。
炎症反應是先天免疫系統的一部分。當組織遭受來自微生物、創傷性傷口、損傷或毒素的損害時，炎症反應就會發揮作用，正如芬奇指出的那樣，醫生早就認識到它的標誌。大約 2000 年前，羅馬醫學作家奧盧斯·科尼利厄斯·塞爾蘇斯描述了炎症的四個主要體徵——發熱、發紅、腫脹和疼痛。芬奇解釋說，發熱來自線粒體，我們細胞的能量工廠，線粒體開始釋放能量作為熱量。它起到一種消毒形式的作用，“因為許多細菌在溫度升至 40 攝氏度以上時無法生長，”他補充道。另一方面，腫脹是由於受損細胞釋放化學物質，促使血細胞將液體滲入附近的組織，從而將受傷區域與健康組織隔離開來。*
芬奇開始檢查與宿主防禦相關的基因中人類特有的變化。他很快就被影響載脂蛋白 E (APOE) 基因的變化所震驚。這個重要的基因強烈影響脂質的運輸和代謝、大腦的發育以及免疫系統的運作。它有三種主要的、人類特有的變體（等位基因），其中 APOE e4 和 APOE e3 是最普遍的。
APOE e4 的 DNA 序列與黑猩猩 APOE 中的 DNA 序列非常相似，這強烈表明它是祖先人類變體，在大約 200 多萬年前人屬開始時出現，因此可能對我們的壽命產生了最早的影響。APOE e4 在幾個關鍵氨基酸上與黑猩猩版本不同，它有力地增強了炎症的急性期。它促進蛋白質的產生，如白細胞介素-6（有助於升高體溫）和腫瘤壞死因子-α（誘導發燒並抑制病毒複製）。古代人類家庭的兒童配備了這種超強的防禦系統，更有可能抵抗他們在食物中無意中攝入並在周圍環境中遇到的有害微生物。“當人類離開樹冠並走向稀樹草原時，”芬奇指出，“他們接觸到傳染性刺激物的機會大大增加。稀樹草原上到處都是食草動物的糞便，而人類則赤腳在那裡行走。”
此外，攜帶 APOE e4 的早期人類很可能在另一個關鍵方面獲益。這種變體促進了腸道對脂質的吸收和脂肪在身體組織中的有效儲存。在獵物稀少和狩獵不佳的時期，早期的 APOE e4 攜帶者可以利用這些儲存的脂肪，從而提高他們的生存機率。
即使在今天，攜帶 APOE e4 的兒童也比不攜帶的兒童享有優勢。在一項針對居住在巴西貧民窟的貧困家庭的年輕人的研究中，與非攜帶者相比，APOE e4 攜帶者死於由大腸桿菌或賈第鞭毛蟲感染引起的腹瀉疾病的次數更少。而且，他們在認知測試中得分更高，這很可能是由於他們對膽固醇的吸收更多——膽固醇是大腦中神經元發育的膳食必需品。“所以我們認為這會是適應性的，”芬奇評論道。
延遲的代價
總而言之，APOE e4 似乎是人類長壽之謎的關鍵組成部分。具有諷刺意味的是，現在我們壽命更長了，這種基因變體似乎在晚年背叛了我們。只有當我們人類的祖先越來越長壽到中年及以上時，它的衰弱影響才變得明顯。在利馬，芬奇和一個由國際心臟病學家、放射科醫生、生物學家和人類學家組成的團隊正在古代成年木乃伊儲存下來的心血管組織中尋找這些疾病的痕跡。
在利馬擁擠的影像單元內，芬奇Hover在一個技術人員的電腦前。這是一個漫長而艱難的上午。運送到該單元的幾個木乃伊包裹太大，無法放入 CT 掃描器。其他木乃伊包裹在掃描後，僅顯示骨骼遺骸，這讓人懷疑包裹中人體組織的儲存是否足以進行研究。
但沒有人放棄。螢幕上是一個剛剛從麵包車裡推來的包裹的清晰的三維 CT 掃描圖。心臟病學家格雷戈裡·托馬斯（來自加利福尼亞州長灘紀念醫療中心）和蘭德爾·C·湯普森（來自密蘇里大學醫學院堪薩斯城分校）弓著身子，仔細檢查一個因幾個世紀的腐爛和乾燥而顯得格外陌生的解剖學景觀。隨著技術人員上下滾動影像，兩位心臟病學家逐漸識別出儲存完好的軟組織和主要動脈的蛇形軌跡。房間裡的輕鬆氣氛是顯而易見的。然後，兩位心臟病學家忍不住快速初步地沿著動脈尋找小的、緻密的、白色的斑塊——鈣化的斑塊，這標誌著動脈粥樣硬化的晚期階段，或動脈硬化，這是致命性心臟病發作和中風的主要原因。該個體顯然有鈣化的動脈。
心臟病學家傳統上將動脈粥樣硬化視為現代文明的疾病。當代行為，如吸菸、避免運動、食用高熱量飲食和體重超重，都被認為是增加動脈硬化風險的因素。** 此外，最近的幾項研究表明，隨著發展中國家的社會變得更加富裕並越來越接受現代西方生活方式，動脈粥樣硬化正在發展中國家蔓延。然而，在 2010 年，托馬斯和他的同事小組決定透過對古代人類木乃伊進行 CT 掃描並檢查他們的動脈來檢驗動脈粥樣硬化是現代富裕生活疾病的觀點。
該團隊從埃及開始，研究了 52 具木乃伊，年代介於 3500 年至 2000 年前。國家研究中心（吉薩）的生物人類學家穆罕默德·阿爾-託哈米·蘇萊曼根據對牙齒和骨骼發育的檢查，估計了每個個體的死亡年齡。然後，醫療團隊仔細研究了掃描影像。他們在每週的 Skype 通話中討論影像，在近 85% 的木乃伊中識別出心血管組織。令他們驚訝的是，其中 45% 的木乃伊患有明確或可能的動脈粥樣硬化——明確的證據表明古代人群患有這種疾病。“我們[也]對我們在古代埃及年輕人身上發現的動脈粥樣硬化程度感到有點驚訝，”團隊成員詹姆斯·薩瑟蘭回憶道，他是加利福尼亞州拉古納希爾斯南海岸放射醫學集團的放射科醫生。“平均死亡年齡約為 40 歲。”
當他們的論文於 2011 年春季在《美國心臟病學會雜誌》上發表時，芬奇立即聯絡了該團隊，提出了對研究中檢測到的高水平動脈粥樣硬化的新解釋。芬奇指出，古代埃及人對瘟疫和感染並不陌生。之前的研究表明，許多古代埃及人暴露於多種傳染病，包括瘧疾、肺結核和血吸蟲病（一種由受汙染的水中發現的微小寄生蟲蠕蟲引起的疾病）。APOE e4 攜帶者憑藉其增強的免疫系統，往往能在許多兒童期感染中倖存下來。但他們在富含病原體的環境中經歷了數十年的慢性高水平炎症——這些水平現在與幾種致命的老年疾病有關，包括動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病。事實上，表徵動脈粥樣硬化的動脈斑塊似乎在血管壁的炎症和傷口癒合過程中積累。“雖然將阿爾茨海默病的老年斑說成是某種形式的結痂可能有點牽強，就像動脈血管上的斑塊一樣，但它們具有許多相同的成分，”芬奇認為。
托馬斯和他的同事邀請芬奇加入他們的團隊。他們共同決定收集更多資料，檢查來自各種文化的古代木乃伊的心血管組織。他們最初研究中的埃及木乃伊可能來自負擔得起木乃伊化的富裕上層階級：這些人可能很少鍛鍊，並且經常食用高熱量食物。因此，該團隊將研究範圍擴大到其他非常不同的文化。他們檢查了猶他州古代普韋布洛人木乃伊和阿拉斯加百年曆史的烏南甘人木乃伊的現有 CT 掃描圖。此外，他們還分析了他們拍攝的秘魯沿海地區前西班牙時期木乃伊的掃描圖。這些個體的年代最早可追溯到公元前 1500 年。
今年三月，該團隊在《柳葉刀》雜誌上發表了他們的研究結果。在檢查的 137 具木乃伊中，34% 的木乃伊患有很可能或確定的動脈粥樣硬化。值得注意的是，掃描顯示所有四個古代人群都患有這種疾病，包括以海洋食物為主食的狩獵採集者烏南甘人。這些發現顯然挑戰了動脈粥樣硬化是一種現代疾病的觀點，並指向了另一種解釋。“前現代條件下高水平的慢性感染和炎症可能促進了動脈粥樣硬化的炎症方面，”該團隊寫道。
芬奇說，也許，古代基因變體增強了我們的炎症反應並提高了我們生存到生殖年齡的機會——APOE e4——帶來了一個巨大的、延遲的代價：心臟病發作、中風、阿爾茨海默病和其他衰老慢性病。事實上，APOE e4 似乎是生物學家稱之為拮抗多效性的經典案例，在這種情況下，一個基因對年輕人有強烈的積極影響，而對老年人有不利影響。“我認為這些是非常有趣的想法，”德克薩斯大學健康科學中心聖安東尼奧分校的生物學家和老年病學家史蒂文·奧斯塔德說。“我們擁有的證據支援這些想法。”
改進免疫反應
研究還指出了其他有助於我們長壽的基因變體。大約在智人在非洲出現大約 20 萬年前的同一時間，出現了第二個主要的 APOE 變體。這種等位基因被稱為 APOE e3，它增強了 40 至 70 歲成年人的健康，並有助於減緩衰老過程，如今它在人類群體中的流行率在 60% 至 90% 之間。正如芬奇指出的那樣，與那些攜帶祖先變體的人相比，APOE e3 攜帶者產生的炎症反應較弱。此外，他們似乎更適應富含肉類和脂肪的飲食。總的來說，他們的血液膽固醇較低，並且不太容易患上奪走老年人活力的疾病：冠心病、認知能力下降和阿爾茨海默病。事實上，更近期的變體的攜帶者比他們的 APOE e4 鄰居享有長達六年的預期壽命。“APOE e3，”芬奇指出，“可能是長壽命進化的一個因素。”
然而，APOE 並不是唯一與人類長壽進化相關的基因。在加州大學聖地亞哥分校，醫學教授阿吉特·瓦爾基和他的同事正在研究其他幾個基因，這些基因可能經歷了變化，從而提高了我們的生存機率並延長了我們的壽命。瓦爾基的研究重點是與宿主防禦相關的 SIGLEC 基因。這些基因表達的蛋白質跨越我們的細胞膜，作用有點像哨兵。瓦爾基解釋說，它們的功能“是識別朋友，而不是敵人”。這絕非易事。為了愚弄這些哨兵，傳染性病原體會進化出偽裝，偽裝由模仿“朋友”攜帶的蛋白質組成。
2012 年，瓦爾基和他的團隊在美國國家科學院院刊上發表了一項研究，該研究確定了這些基因中的兩項關鍵變化，這兩項變化可追溯到至少 20 萬至 10 萬年前，並磨練了我們抵抗病原體的能力。一項變化產生了祖先靈長類動物基因 SIGLEC 17 的新人類變體。然而，這種變體沒有功能。第二個事件完全刪除了祖先基因 SIGLEC 13。為了更好地理解這些變化，瓦爾基和他的同事們透過實驗復活了曾經由 SIGLEC 13 和 17 表達的蛋白質。他們發現，這兩種祖先蛋白質都已被負責兩種嬰兒期危及生命的感染的病原體“入侵”：B 族鏈球菌和大腸桿菌 K1。因此，隨著自然選擇開始從我們的基因組中淘汰這些受損的基因，人類嬰兒的生存機率上升了。
這些發現為免疫系統增強在延長人類壽命中發揮了重要作用的假設增添了新的燃料。“我們的免疫系統經歷了很多變化，”瓦爾基說。隨著遺傳學家和生物學家繼續研究我們基因組中人類獨有的部分，許多人開始尋找其他基因變體和遺傳事件，這些變體和事件促成了我們今天的長壽。
然而，這些發現已經引起了一些研究人員的深思。公共衛生資訊長期以來一直警告說，久坐不動的夜晚和高熱量飲食等生活方式選擇是造成動脈粥樣硬化、心臟病發作和中風高發的主要原因。但新的研究——尤其是關於古代木乃伊的研究——表明，情況可能並非如此簡單。我們的 DNA 和過度活躍的免疫系統很可能有助於此類疾病的發展。“所以也許我們對動脈粥樣硬化的控制程度比我們想象的要小，”心臟病學家湯普森沉思道。“也許我們的思維框架應該轉變。”他補充說，也許研究人員應該尋找尚未發現的風險因素。
新的發現也提出了關於人類長壽的一個基本問題。我們能否或是否應該期望壽命延長的趨勢繼續下去？一些科學家預測，在 2000 年之後在預期壽命已經很高的國家（包括美國、加拿大、英國和日本）出生的嬰兒將活到 100 歲。然而，芬奇對此持謹慎態度。他說，許多人群中肥胖症的出現趨勢以及氣候變化帶來的環境惡化很可能會對人類壽命產生負面影響，並給這項工作帶來重大挫折。“我認為有理由對此保持謹慎，”芬奇總結道。“但時間會證明一切。”
*勘誤 (12/9/13)：本段最後三句話包含錯誤。它們應為：發熱和發紅來自流向受損組織的溫暖血液的迅速而明顯的增加。然後，腫脹是由於血管通透性增加而引起的，這會導致細胞和血漿滲入受影響的區域，攜帶可以幫助防止感染擴散和啟動傷口癒合的蛋白質。
**澄清 (12/9/13)：這句話應為：當代行為，如吸菸、避免運動、食用高熱量飲食和體重超重，都被認為是增加這種疾病風險的因素。