自1995年首次進入臨床以來，癌症基因檢測取得了長足的進步。那時，BRCA1 和 BRCA2 這兩個基因的突變暗示了遺傳學在治療決策中可能發揮的關鍵作用。攜帶這些突變之一（且有乳腺癌或卵巢癌家族史）的女性比普通人群更有可能患上乳腺或卵巢腫瘤。當時和現在一樣，其中一些女性選擇在任何惡性腫瘤出現之前切除乳房和卵巢。
在過去的幾十年裡，研究人員已經認識到，大多數癌症主要是由基因異常驅動的。因此，腫瘤的基因分析已成為許多惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌和結腸癌）的標準做法，因為這些資訊可能有助於指導治療。臨床醫生已經積累了一些能夠對抗某些最常見突變的藥物。
然而，許多患者瞭解到他們的癌症存在目前尚無藥物可用的突變。事實上，許多這些基因變化在癌症生長中所起的作用知之甚少。對各種癌症型別進行的複雜DNA分析揭示了一個充滿基因突變的圖譜，而這些百科全書式的資訊中，很少有能幫助醫生做出治療決策的。迄今為止，美國食品和藥物管理局僅批准了29項針對特定突變的檢測，這些突變可以直接影響治療。
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幾項重要的研究合作專案正在做出巨大的努力，以識別更多可以作為藥物靶點的突變，並收集資訊，使醫生能夠為更多患者匹配此類靶向治療。今年早些時候，美國總統巴拉克·奧巴馬宣佈了“國家癌症登月計劃”，這是一項耗資10億美元的計劃，其中包括對此類工作的資助。然而，這項任務非常龐大和複雜，以至於在護理方面承諾的革命成為大多數癌症患者的現實之前，基因知識與患者獲益之間的差距可能會在一段時間內擴大。“我們正處於轉型時期，”美國國家癌症研究所癌症流行病學和遺傳學部門主任斯蒂芬·查諾克說。
驅動因素與乘客
最終引發癌性生長的基因變化主要分為兩類。首先是遺傳性生殖系突變，人們從父母那裡遺傳而來。其次是體細胞突變，它是在人的一生中，由於年齡增長、吸菸或其他環境影響而產生的。雖然DNA的遺傳性變化通常會導致侵襲性腫瘤，包括一些兒童癌症，但這類生殖系突變相對不常見。絕大多數人類癌症是由體細胞突變引起的。
大多數體細胞突變最終被證明是無害的；許多甚至可以被身體自身的質量控制過程修復。但有些突變設法造成嚴重破壞，導致細胞不受控制地繁殖。許多基因編碼蛋白質，蛋白質在細胞中完成大部分工作。就癌症而言，有害突變往往會導致蛋白質要麼積極促進過度複製，要麼在阻止細胞增殖的正常工作中失敗。
研究人員將對腫瘤生長和存活至關重要的異常變化稱為驅動突變；其他的則被稱為乘客突變，因為它們似乎不重要，而且似乎只是搭便車。沒有人知道每種不同型別的癌症需要多少個驅動突變才能促進。一項研究確定，平均腫瘤只需要兩個或多達八個驅動突變，而其他研究發現，腫瘤可能經常包含多達20個驅動突變。
早期的成功
儘管在弄清楚哪些基因突變在特定腫瘤中很重要方面存在困難，但研究人員在1990年代後期開始在靶向特定癌症突變方面取得進展。最早的此類治療方法包括甲磺酸伊馬替尼（商品名格列衛），它可以削弱慢性粒細胞白血病的常見驅動因素，以及曲妥珠單抗（商品名赫賽汀），它可以解決導致約四分之一乳腺癌的HER2突變。其他定製療法也緊隨其後。
在過去的三年裡，肺癌患者一直在接受常規檢測，以檢查一種名為ALK的基因是否存在異常。在多達7%的此類患者中，將ALK基因與另一個基因融合的基因錯誤產生一種異常蛋白質，從而驅動腫瘤生長。阻斷這種突變蛋白質的藥物通常比標準化療在減緩疾病方面做得更好。腫瘤中ALK基因正常的患者根本無法從抗ALK藥物中獲益。
常規基因檢測也幫助了黑色素瘤患者，黑色素瘤是一種皮膚癌。約有一半的黑色素瘤患者的BRAF基因發生突變，該基因在癌症從腫瘤擴散到身體其他部位的過程中發揮作用。2011年，FDA批准了第一種抑制突變BRAF蛋白的藥物。最近的一項研究發現，近80名對新療法有反應的轉移性黑色素瘤患者平均存活了兩年，遠高於皮膚癌擴散的此類患者通常的5.3個月。
有時，特定的突變可以讓醫生避免開某些藥物。例如，KRAS 或 NRAS 基因發生突變的結直腸癌通常對特定藥物沒有反應，因為這些基因變化會使這些藥物失效。
但進一步進展存在若干障礙。在癌症中發現基因異常是不夠的——這種異常必須是癌症生長和存活不可或缺的。必須存在針對該突變的可靠檢測方法和能夠利用該突變的治療方法。事實證明，這些要求非常苛刻。除了弄清楚哪些突變驅動癌症的難度之外，研究人員還需要知道哪些突變傾向於在後期起作用。隨著腫瘤的生長，可能會出現新的突變。每批異常都意味著要再次區分驅動因素和乘客，這樣，如果一種藥物停止起作用，隨後的基因檢測就可以引導醫生找到下一個選擇。
同樣，建立阻斷驅動突變的藥物絕非易事。許多由體細胞突變編碼的異常蛋白質位於癌細胞表面，藥物很容易接觸到。但另一些則深埋在細胞內部，而小到足以滑入細胞內部的化合物通常太小，無法粘附在其靶蛋白上。這種難題使得最常見的驅動突變，如 p53、RAS 和 MYC，無法對抗。
而那些確實成功靶向體細胞突變的藥物，往往只能微弱地延長生存時間。如果一種針對特定驅動突變的單一藥物設法縮小了腫瘤，但即使留下一個對該藥物有抗藥性的細胞，該細胞也可能增殖併產生對該藥物無反應的其他腫瘤。那麼，某些癌症可能需要像HIV一樣，用多種藥物治療。然而，每增加一種藥物都會帶來其自身的成本和潛在的副作用。研究人員需要找出最佳策略。
許多體細胞突變的罕見性也減緩了從實驗室到臨床的過渡。有些突變發生在某種型別癌症患者中的比例不到1%。評估一種藥物是否可能解決該突變需要進行臨床試驗，但找到足夠多願意且能夠參加此類研究的患者可能需要很長時間。
新方向
所有這些挑戰都在刺激研究方法、藥物設計和基礎設施，旨在加速精準基因醫學的擴充套件。這些方法也考慮到了一個新的認識。傳統上，癌症是根據其最初在體內出現的位置來定義的——例如，在乳房或肺部。但事實證明，已知驅動身體某一部位特定型別惡性腫瘤的突變有時也參與通常在身體其他部位發現的癌症。
不僅根據癌症的身體部位，還根據其基因來定義癌症，正在將治療選擇從舊的限制中解放出來。傳統上用於一種癌症的藥物可能被證明對另一種由相同異常驅動的癌症有效。例如，當將曲妥珠單抗和拉帕替尼（批准用於攜帶HER2突變的乳腺癌）給予一組攜帶相同突變的晚期結直腸癌患者時，近一半的患者存活了大約一年，這時間異常地長。儘管此類聯絡仍然罕見且是初步的，但它們表明，現在可能是重新考慮癌症標準定義的時候了。
美國國家癌症研究所於2015年8月啟動了新的合作專案之一——MATCH。這項研究預計招募840名志願者，旨在為醫生提供所需的資料，以便根據腫瘤基因學為更多患者開藥。將對多達5000個腫瘤標本的DNA進行測序，以尋找與匹配的基因靶向藥物相關的可疑異常。試驗開始時，符合條件的患者接受了10種基因-藥物組合中的一種；現在這個數字已擴大到24種。與此同時，美國癌症研究協會已初步投入200萬美元用於一個為期兩年的名為GENIE的專案，該專案將收集來自美國和歐洲七個主要癌症中心的數千名患者的腫瘤基因譜和醫療結果。該登錄檔旨在提供研究人員可以用於多種目的的資訊，包括識別更多可能適合靶向藥物的突變，以及尋找可以幫助診斷或腫瘤分期的標誌物。
這些和其他努力為未來在癌症患者的基因定製護理方面的改進預示著良好的前景。然而，目前，它們仍受到對其將多快導致有意義的改變的懷疑的困擾。此外，如果製藥公司將其重點轉向其他新興方法，如免疫療法，那麼對靶向藥物的推動可能會受到削弱。目前，精準醫療的承諾與現實之間的差距仍然令人沮喪地巨大。