新冠肺炎 (Covid-19) 在全球範圍內迅速蔓延的原因之一是，感染後的最初幾天，人們感覺很健康。他們可能外出活動，在不知不覺中傳播病毒，而不是待在家裡臥床休息。但除了這些症狀前患者之外，這種疫情持續無聲蔓延也是由一群更神秘的人促成的：所謂的無症狀感染者。
根據各種估計，在感染新冠肺炎 (Covid-19) 的人群中，有 20% 到 45% 的人（甚至可能更多，根據美國疾病控制與預防中心最近的一項研究）在沒有意識到自己曾感染過的情況下，就順利度過了冠狀病毒感染。沒有發燒或發冷。沒有嗅覺或味覺喪失。沒有呼吸困難。他們沒有任何感覺。
無症狀病例並非新冠肺炎 (Covid-19) 獨有。它們也發生在普通流感中，並且可能也出現在 1918 年的大流行中，倫敦帝國學院的流行病學家尼爾·弗格森 (Neil Ferguson) 表示。但科學家們不確定為什麼有些人感染新冠肺炎 (Covid-19) 後安然無恙。“這在目前是一個巨大的謎團，”波士頓大學公共衛生學院的傳染病專家唐納德·西婭 (Donald Thea) 說。
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目前流行的理論是，他們的免疫系統擊退了病毒，因此他們永遠不會生病。但一些科學家確信，免疫系統的過度反應（即產生抗體和其他分子以消除感染）只是故事的一部分。
這些專家正在瞭解到，人體可能並不總是對病毒和其他病原體發動全面戰爭。它也可能有能力適應感染，有時甚至可以無縫銜接，以至於不會出現任何症狀。這種現象被稱為疾病耐受性，在植物中廣為人知，但在動物中僅在過去 15 年內才被記錄在案。
疾病耐受性是指個體由於遺傳傾向或某些行為或生活方式方面的原因，即使感染了會讓其他人患病的病原體量，也能茁壯成長的能力。耐受性因感染而異，形式也不同。例如，當感染霍亂時，霍亂會導致水樣腹瀉，從而透過脫水迅速致死，人體可能會調動維持體液和電解質平衡的機制。在其他感染期間，人體可能會調整新陳代謝或啟用腸道微生物群——無論需要進行何種內部調整，以預防或修復組織損傷或使細菌毒性降低。
研究這些過程的研究人員依賴於無法在人體上進行的侵入性實驗。儘管如此，他們還是將無症狀感染視為疾病耐受性發生在人體中的證據。至少有 90% 的結核桿菌感染者不會生病。對於全球 15 億腸道寄生蠕蟲（稱為蠕蟲）攜帶者來說也是如此。“儘管這些蠕蟲是非常大的生物體，並且它們基本上會在您的組織中遷移並造成損害，但許多人是無症狀的。他們甚至不知道自己被感染了，”麥吉爾大學的免疫學教授伊拉·金 (Irah King) 說。“因此，問題就變成了，人體會做什麼來耐受這些型別的侵入性感染？”
雖然科學家們已經觀察到動物感染期間最大限度地減少組織損傷的生理過程幾十年了，但直到最近他們才開始從疾病耐受性的角度來思考這些過程。例如，金和同事已經確定了小鼠體內特定的免疫細胞，這些細胞可以增強蠕蟲感染期間血管的彈性，從而減少腸道出血，即使蠕蟲的數量相同。
“這已在植物、細菌和其他哺乳動物物種中得到證實，”金說。
“我們為什麼會認為人類沒有進化出這些型別的機制來促進和維持我們在面對感染時的健康？”他補充道。
在最近的《免疫學前沿》社論中，金和他的麥吉爾大學同事馬齊亞爾·迪萬加希 (Maziar Divangahi) 描述了他們對該領域的長期希望：他們寫道，更深入地瞭解疾病耐受性可能會帶來“傳染病研究和發現的新黃金時代”。
科學家傳統上將細菌視為敵人，這種方法產生了寶貴的抗生素和疫苗。但最近，研究人員開始認識到，人體內寄生著數萬億對最佳健康至關重要的微生物，並且人類與細菌之間的關係更加微妙。
自從生命誕生以來，好管閒事的病毒和細菌就一直存在，因此動物進化出管理以及對抗它們的方法是有道理的。攻擊病原體可能有效，但也可能適得其反。首先，傳染性病原體找到了逃避免疫系統的方法。此外，免疫反應本身如果不受控制，可能會變得致命，將其破壞性力量應用於身體自身的器官。
“對於新冠肺炎 (Covid) 之類的事情，我認為它將與肺結核非常相似，您會遇到這種金髮姑娘情境，”密歇根州立大學的免疫學家安德魯·奧利弗 (Andrew Olive) 說，“您需要適量的炎症來控制病毒，而不是損害肺部。”
科學家們已經確定的一些關鍵疾病耐受機制旨在將炎症控制在狹窄的視窗內。例如，肺部中稱為肺泡巨噬細胞的免疫細胞會在病原體造成的威脅減弱後抑制炎症。
關於為什麼對新冠肺炎 (Covid-19) 的反應範圍如此之廣（從無症狀到輕微不適，再到在家休息數週到完全器官衰竭），我們仍然知之甚少。“現在還處於非常非常早期的階段，”賓夕法尼亞州立大學的傳染病專家安德魯·裡德 (Andrew Read) 說，他幫助確定了動物的疾病耐受性。裡德認為，疾病耐受性可能至少部分解釋了為什麼一些感染者症狀輕微或根本沒有症狀。他說，這可能是因為他們更擅長清除有毒副產品，“或者以更快的速度補充他們的肺組織，諸如此類的事情。”
關於無症狀感染者的主流科學觀點是，他們的免疫系統特別靈敏。這可以解釋為什麼兒童和年輕人佔無症狀人群的大多數，因為免疫系統會隨著年齡的增長而自然衰退。無症狀感染者的免疫系統也可能已被先前感染的較溫和的冠狀病毒（如引起普通感冒的冠狀病毒）啟動。
無症狀病例並沒有引起醫學研究人員的太多關注，部分原因是這些人不會去看醫生，因此很難追蹤。但索爾克生物研究所的生理學家和傳染病專家珍妮爾·艾爾斯 (Janelle Ayres) 一直是疾病耐受性研究的領導者，她專門研究那些不會生病的小鼠。
這項研究的主要內容是所謂的“致死劑量 50”測試，該測試包括給一組小鼠足夠的病原體以殺死一半。透過比較存活下來的小鼠和死亡的小鼠，她找出了使它們能夠在感染中存活下來的特定生理方面。她使用多種病原體進行了數百次這種實驗。目標是弄清楚如何在所有動物中啟用維持健康的反應。
這些實驗的一個標誌——也是最初讓她感到驚訝的事情——是存活下來的那一半小鼠非常活潑。它們完全沒有受到與殺死它們同伴的相同數量病原體的影響。“我一開始認為……所有人都會生病，一半會活下來，一半會死去，但這不是我發現的，”艾爾斯說。“我發現一半生病死了，另一半從未生病並活了下來。”
艾爾斯在新冠肺炎 (Covid-19) 大流行中看到了類似的情況。像她的小鼠一樣，無症狀感染者似乎體內病毒的數量相似，與生病的人相同，但由於某種原因，他們保持健康。研究表明，他們的肺部在 CT 掃描中經常顯示損傷，但他們並沒有呼吸困難（儘管他們是否能完全逃脫長期影響還有待觀察）。此外，最近的一項小型研究表明，無症狀感染者產生的免疫反應弱於生病的人——這表明起作用的機制與對抗感染無關。
“如果他們有這些異常情況，為什麼他們會健康？”艾爾斯問道。“可能是因為他們啟動了疾病耐受機制。這些人是我們需要研究的物件。”
疾病耐受性研究的目標是破譯使感染者保持健康的機制，並將這些機制轉化為造福所有人的療法。“您想要一種耐旱植物，原因很明顯，那麼我們為什麼不想要一個耐病毒的人呢？”裡德問道。
艾爾斯實驗室的2018 年的一項實驗為該目標提供了概念驗證。該團隊給小鼠注射了導致腹瀉的感染，劑量為致死劑量 50 試驗，然後比較死亡小鼠和存活小鼠的組織，尋找差異。他們發現，無症狀小鼠利用其鐵儲存將額外的葡萄糖輸送到飢餓的細菌中，而被安撫的細菌不再構成威脅。該團隊隨後將這一觀察結果轉化為治療方法。在進一步的實驗中，他們給小鼠施用鐵補充劑，所有動物都存活了下來，即使病原體劑量增加了一千倍。
當疫情爆發時，艾爾斯已經在研究患有肺炎和新冠肺炎 (Covid-19) 標誌性疾病——急性呼吸窘迫綜合徵的小鼠，急性呼吸窘迫綜合徵可由各種感染引發。她的實驗室已經確定了可能為治療靶向候選途徑提供資訊的標記物。下一步是將進展到新冠肺炎 (Covid-19) 嚴重階段的人與無症狀感染者進行比較，看看是否會出現與她在小鼠身上發現的標記物相似的標記物。
如果開發出一種藥物，它的作用方式將與目前市場上的任何藥物都不同，因為它將是肺部特異性的，而不是疾病特異性的，並且無論哪種病原體導致呼吸窘迫，都能緩解呼吸窘迫。
但儘管這種前景令人著迷，但大多數專家警告說，疾病耐受性是一個新興領域，切實的益處可能還需要很多年才能實現。這項工作不僅涉及測量症狀，還涉及測量體內病原體的水平，這意味著殺死動物並搜尋其所有組織。“您無法真正在人體中進行受控的生物學實驗，”奧利弗說。
此外，還有無數的疾病耐受途徑。“每次我們弄清楚一個，我們都會發現還有 10 件我們不理解的事情，”金說。他補充說，每種疾病的情況都會有所不同，“因此這變得有點難以承受。”
儘管如此，越來越多的專家同意，疾病耐受性研究可能對未來治療傳染病產生深遠的影響。馬薩諸塞大學醫學院的病毒學家傑里米·盧班 (Jeremy Luban) 說，微生物學和傳染病研究“一直都集中在病原體作為入侵者，必須以某種方式消除”。正如艾爾斯明確指出的那樣，他說，“我們真正應該考慮的是如何讓人們不生病。”
