幾周前的一天早上，我和我在紐約市地區的朋友霍拉西奧，一位數學家聊天。他告訴我，他在四月份有幾個星期失去了嗅覺。他正在為逾越節做飯，甚至聞不到魚丸的味道。他並沒有太在意，也沒有把它與自己生病了幾天的經歷聯絡起來。我建議他去檢測 SARS-CoV-2 的抗體，這種病毒會導致 COVID-19；並且讓他參加一個線上調查，瞭解與近期呼吸道疾病相關的嗅覺和味覺症狀（稍後詳細介紹）。結果發現霍拉西奧有抗體，所以他報名捐獻血漿。這是一個幸運的診斷，得益於時間和地點；專門與 COVID-19 相關的嗅覺和味覺症狀似乎表現為突然的嗅覺減退或喪失（嗅覺下降或喪失），但僅僅因為你聞不到味道並不意味著你感染了病毒。
在某些人中，嗅覺喪失是 COVID-19 的第一個或早期症狀，對某些人來說是唯一的症狀。因此，將嗅覺喪失視為診斷是有誘惑力的。事實上，現在，隨著新型冠狀病毒在全國和世界範圍內肆虐，突然失去嗅覺，尤其是在感染率較高的城市，更可能與 COVID-19 相關，而不是其他任何原因。嗅覺功能障礙現在被列為該疾病的關鍵症狀之一，並且醫生們獲得了檢測嗅覺功能的指導。
然而，嗅覺喪失是許多疾病的重要組成部分，從普通的感冒到鼻竇感染，再到早期阿爾茨海默病和帕金森病，或者僅僅是衰老。嗅覺減退和喪失非常普遍，超過 40 歲的美國人中有 12.4% 患有某種程度的嗅覺減退，3% 的美國人在不同年齡段都患有嗅覺喪失。雖然在疫情期間，嗅覺喪失可能是一個有用的症狀，可以懷疑感染並指示進行檢測，但它本身並不能診斷 COVID-19。人們也傾向於透過嗅覺喪失來預測患者的病情發展。加州大學聖地亞哥分校研究人員的一項新研究對相對較小的患者佇列進行了測試，表明嗅覺喪失可能預示著病情較輕，不太可能需要住院治療。然而，該研究中住院且收集到嗅覺資料的受試者人數較少，表明僅從嗅覺喪失來推斷預後還為時過早。
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更積極的一面是，COVID-19 中突然出現的嗅覺喪失可能有助於我們瞭解 SARS-CoV-2 的工作原理。在二月下旬，化學感官科學家開始在推特和其他社交媒體上討論報道的與 COVID-19 相關的嗅覺喪失，併成立了一個名為 全球化學感官研究聯盟的國際組織。這項快速且極具協作性的努力促成了一個在賓夕法尼亞州立大學託管的線上調查的建立，並開始在全球範圍內收集資料。迄今為止，該調查已收到 31 種語言的 30,000 多份回覆。該結果將使聯盟中的研究人員能夠詢問是否存在與 COVID-19 和其他呼吸道疾病相關的嗅覺、味覺或鼻/口腔化學感覺（口腔、鼻子和皮膚的化學敏感性）顯著下降。
在調查釋出 11 天后，從計劃的資料提取中得出的第一篇論文顯示，COVID-19 導致正常嗅覺功能平均喪失近 80%，正常味覺功能喪失 69%，正常化學感覺功能喪失 39%。下一篇論文將探討 COVID-19 與其他呼吸道疾病的化學感覺症狀之間的差異。這是國際開放科學的一項巨大努力，具有預先註冊的假設、公開可用的分析程式碼和資料，以及一個由 700 多名科學家組成的鬆散團隊，致力於收集和分析眾包資料。其他幾項眾包研究正處於早期和晚期計劃階段，將在不久的將來發布。
為什麼我們需要調查來告訴我們嗅覺喪失是一種症狀，而全球新聞報道中的嗅覺喪失卻導致科學家啟動這些專案？全球 COVID-19 的感染率意味著，同時感染呼吸道病毒的人數比正常情況多很多倍。呼吸道病毒通常會導致暫時的或永久的嗅覺喪失和味覺障礙（味覺扭曲）。可能是感染人數眾多導致我們注意到通常程度的嗅覺喪失，並認為這非同尋常。
然而，從一些早期研究來看，在醫院看到的感染者中，COVID-19 導致的嗅覺喪失佔 30-98%，遠遠高於其他已知的呼吸道感染。（在不同地點、文化和情況下標準化嗅覺功能測試非常困難，因此這導致了嗅覺減退的估計患病率存在很大差異。）另一項國際眾包研究要求人們使用家用物品進行自我測試，並報告例如花生醬、香草和牙膏的氣味強度。最近的一項研究查看了來自瑞典的這些資料子集，並報告說嗅覺減退的患病率與估計的人口感染率相符。這些研究表明，該病毒在攻擊嗅覺方面具有特殊之處，這可能有助於我們瞭解該病毒的工作原理。
病毒是如何攻擊嗅覺的？研究進展迅速，我們可以訪問早期報告，通常是透過尚未透過同行評審過程的預印本伺服器，應該謹慎解讀（上述討論的許多研究都是如此）。機制研究表明了哪些因素與嗅覺減退和喪失相關。大多數科學家都認為，SARS-CoV-2 與早期已知的 SARS-CoV 一樣，使用血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 受體透過與刺突蛋白結合來進入細胞。SARS-CoV-2 似乎還需要 TMPRSS2，一種蛋白酶，來幫助啟動刺突蛋白，從而進入細胞和其他一些蛋白質。這意味著細胞必須表達所有這些蛋白質，病毒才能滲透其中並劫持其機制進行復制。
ACE2 和 TMPRSS2 在許多型別的細胞中表達，並且在鼻子、喉嚨和上支氣管氣道中大量表達。在鼻子中，在呼吸道上皮 (RE) 和嗅覺感覺上皮 (OSE) 中都觀察到表達，但在 OSE 中的水平更高。在 OSE 中，蛋白質在支援細胞（支援）和嗅覺幹細胞中表達，在較低水平的鮑曼腺（粘液）和微絨毛細胞中也表達。所有這些細胞都有助於維持感覺神經元和粘液層的健康，從而使氣味可以正確地啟用神經元。到目前為止，似乎嗅覺感覺神經元本身沒有結合 SARS-CoV-2 的正確表達模式，這意味著該病毒可能不會直接入侵這些直接在嗅球皮層中突觸的神經元。
左側是人上鼻腔，顯示嗅覺感覺上皮 (OSE；圓形切口) 與大腦中的嗅球 (OB) 之間的介面。嗅神經 (ON) 將訊號從 OSE 傳輸到 OB。鼻腔中的鼻甲骨 (T) 用於沿鼻腔通道分配空氣。在 OSE 中，除了組成嗅神經的過程中的嗅覺感覺神經元 (OSN) 外，還有幾種型別的細胞。支援細胞 (Sus) 可能允許 SARS-CoV-2 最大程度地進入，但微絨毛 (MV) 和幹細胞似乎也具有允許病毒進入的適當受體，鮑曼腺 (BG) 也是如此。對這些細胞中任何一個的損害都可能影響 OSN 的正常功能，甚至可能大量殺死它們。較低矩形中的正面剖檢視顯示了 OSE 的一小塊區域（較深的紅色），該區域可能因炎症（箭頭）而被隔離，而不會明顯中斷鼻腔中的氣流。圖片來源：Cosmo Kay
有證據表明，該病毒可以透過鼻子和嗅球以及其他途徑遷移到中樞神經系統，而無需入侵感覺神經元。然而，ACE2 和 TMPRSS2 的表達模式以及突然發病和相對較快的恢復表明，COVID-19 導致的嗅覺喪失不是由中樞神經系統的損傷引起的，而是由嗅覺資訊在到達大腦之前丟失引起的。如果症狀是由中樞驅動的，我們預計會有較慢的過程和恢復，以及更復雜的症狀，包括可能出現的嗅覺倒錯或幻嗅（扭曲的或幻覺的氣味），而這些症狀尚未被報道。
感覺上皮中的炎症可能會限制氣流進入鼻子高處的相對較小的嗅裂，而不會引起鼻塞感或呼吸中斷，如發表的病例報告所示。SE 中支援細胞的損傷也可能以多種方式（代謝、結構、炎症）影響感覺神經元的功能，因此即使氣味可以到達神經元，它們也可能無法傳輸訊號。
大多數患者嗅覺功能相對較快的恢復也支援了外周原因，即不殺死嗅覺感覺神經元的原因。儘管這些神經元會在人的一生中再生，但它們不是突然再生，而是在一個需要 30 天或更長時間的過程中逐漸改善感覺。（一些因病毒而失嗅的人尚未恢復嗅覺。這可能表明某些個體中感覺神經元的大範圍死亡或中樞損傷。）由於嗅覺症狀可能在疾病早期，在呼吸道症狀之前出現，這使得了解病毒如何進入嗅覺感覺上皮中的細胞對於瞭解感染尤為重要。
這個謎團仍然存在許多未解之謎，但前所未有的國際合作和早期資料共享無疑將推動研究比以往更快地前進。嗅覺聯絡是病毒機制的重要線索，並利用了化學感覺科學家數十年來在相對默默無聞的情況下進行的基礎研究，並將失嗅症置於感官障礙的聚光燈下。
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