馬克·特納 在兒科領域工作了 30 多年，他已經厭倦了告訴父母們他無能為力。他說，很少有藥物是考慮到年輕人而開發的。“看著他們生病，看著嬰兒死去，這真的非常令人難過。”
特納指的是缺乏對不同藥物在兒童身上表現的研究。藥物獲得批准通常是基於它們在成人身上的作用。這幾乎適用於所有疾病，包括精神健康障礙、癌症和罕見疾病。
因此，兒童通常被開“超說明書用藥”，這意味著藥物的使用方式與包裝說明書上明確列出的不同。I-ACT for Children（一個致力於改善兒童藥物可及性的非營利組織）的執行董事薇薇安娜·古茲曼說，用於新生兒的大多數藥物以及用於較大兒童的藥物中約有一半是超說明書用藥。
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這可能會讓醫生和父母陷入兩難境地。儘管絕大多數用於兒童的超說明書用藥似乎是安全的，但專家告訴 Undark，缺乏適當的測試使兒童面臨比成人相對更高的副作用風險。而且，在成人身上效果良好的藥物在年輕人身上可能效果較差。此外，在緊急情況下，當迫切需要藥物時，醫生和父母可能會發現他們無法獲得臨床試驗，而歷史上臨床試驗將兒童排除在外。專家表示，造成這一切的原因既有實際因素，也有經濟因素。
美國兒科學會強調，超說明書處方並不一定意味著很大的風險。相反，這意味著該藥物尚未滿足 FDA 指南，該指南要求在將要使用該藥物的人群中進行研究：在本例中，即兒童。
在缺乏此類證據的情況下，醫療團體根據專家共識制定劑量指南。這種共識可能基於臨床專業知識和對文獻的系統評價，以及來自監管機構或世界衛生組織等組織的意見。參與歐洲兒科臨床試驗支援計劃的特納解釋說，這並非像拋硬幣那樣靠猜測。不過，他補充說，當兒童藥物達不到每個人對成人的期望標準時，情況仍然不太理想。
在 20 世紀 60 年代之前，藥物的開發都是臨時性的，當時沙利度胺醜聞導致美國食品藥品監督管理局的藥物批准流程改革。該機構開始要求藥物和醫療器械在廣泛處方之前，必須在臨床試驗中針對特定疾病進行測試。幾十年來，監管機構和醫學倫理學家認為，兒童應該被排除在這些試驗之外，因為他們是弱勢群體，被認為有被研究人員剝削的風險。
如今，科學家們一致認為，研究對兒童來說是適當安全的，兒童可以從參與臨床試驗中獲益匪淺。但改變一直很緩慢。哈佛醫學院兒科副教授弗洛倫斯·布林喬亞說：“在大多數情況下，藥物從未為兒童開發。藥物是為成人使用而開發的，然後在某些情況下為兒童使用而測試。” 這使得在兒科人群中使用藥物時，其安全性和有效性存在更大的不確定性。
一項為期 10 年的研究調查了 17.4 億人次的兒科門診就診，發現其中約 40% 導致了超說明書處方。抗組胺藥是最常見的超說明書藥物，其次是抗生素和抗抑鬱藥。該研究的作者之一、羅格斯大學兒科和流行病學副教授丹尼爾·霍頓說，與成人相比，支援抗抑鬱藥對兒童有益的證據較少。
兒童接受的大多數抗抑鬱藥（包括曲唑酮、西酞普蘭和安非他酮（商品名 Wellbutrin））尚未獲準用於治療兒童的抑鬱症或任何其他疾病，潛在的副作用包括自殺行為和可能的心臟問題，他說。（霍頓補充說，他不是精神科醫生。）他繼續說，一些記錄在案的風險是開處方者已知的。但有些風險尚不為人所知。
舍曲林，也以品牌名左洛復而聞名，經常被開給患有抑鬱症的兒童和青少年，儘管它僅被批准用於治療兒科人群的強迫症。儘管一項研究表明，對患有抑鬱症的年輕人有適度的益處，但霍頓在一封電子郵件中寫道，該研究也揭示了許多副作用。“它沒有獲得監管部門的批准，”他說。
霍頓的論文表明，超說明書醫囑正在增加，這可能會為錯誤或意外創造更大的空間。在門診護理中，1% 到 2% 的兒童對 FDA 批准的藥物產生不良反應。霍頓說，對於超說明書藥物，這一比率大約高出半個百分點。因此，對個別兒童的風險很小，有時不良反應只不過是暫時的皮疹或腹瀉。但有些副作用是危及生命的，包括心律失常或自殺傾向。對於患有潛在疾病或正在服用多種藥物的兒童來說，不良後果的風險更高。
一篇2017 年的論文研究了服用抗精神病藥物的個體的不良反應，抗精神病藥物通常超說明書處方給患有攻擊性和其他行為問題的年輕人。作者使用 FDA 的官方報告系統發現，兒童比成人更容易變得具有攻擊性、表現出異常行為以及在服用藥物時與自殺意念作鬥爭。
兒童更容易受到更多或不同的副作用的影響，因為他們的身體與成人有很大不同。首先，他們生長發育相對較快。專家表示，理想情況下，科學研究應評估藥物在每個發育階段的影響。這不是青少年劑量減半，新生兒劑量減四的問題。從業人員需要考慮口服藥物在患者胃中停留的時間，以及它如何與肝臟、腎臟、腸道和腸子相互作用。
此外，兒童的某些器官功能與成人不同。例如，他們的腎臟不如成人的活躍，這可能導致毒素積聚或使藥物效果降低。嬰幼兒的食物處理速度也比成年人快，而且他們的脂肪較少。特納說，新生兒“比其他任何人都更水潤，脂肪更少”。
這些生物學現實使得為新生兒重症監護室的嬰兒提供醫療護理特別棘手。他們接受的幾乎所有藥物，甚至包括透過靜脈滴注分配的食物，都未經人體對其大小進行測試。在這些兒童中，很難區分疾病症狀和藥物副作用。特納說，英國國家報告系統每年收到約 10 起嬰兒不良藥物反應報告，但這個數字低得令人難以置信。當他和他的同事對一家醫院進行仔細的研究時，他們發現 193 名新生兒中有 35 名，即約 18%，經歷了不良藥物反應。這些反應包括髮燒、心率加快和腎功能受損。
特納說：“不良藥物反應肯定比官方統計的要多。” 醫生只是不知道如何確定這些事件。
哈佛大學的布林喬亞說，即使副作用的風險很低，醫生也可能不確定藥物在兒科人群中的療效，她研究了美國 52 家兒童醫院超說明書處方的狀況。她說，很多時候，“我們給孩子使用的藥物最終根本不起作用。”
兒科研究的相對落後狀況也意味著，患有罕見疾病的兒童可能難以獲得成人參與臨床試驗可用的實驗性治療方法。吉莉安·阿諾德想為她的兒子羅曼嘗試一種實驗性藥物，羅曼患有一種名為酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD) 的疾病。該疾病影響美國每 25 萬人中的一人，會導致患者重要器官（包括大腦）的嚴重炎症。在她的播客《罕見病媽媽的自白》中，阿諾德將其描述為一種嬰兒阿爾茨海默病，因為孩子開始忘記他們已經掌握的技能，比如走路或微笑。
阿諾德回憶說，除了認知症狀外，羅曼還有胃腸道不適，有時會嘔吐五六次。“我們到了甚至不敢出門的地步，因為他吐得太厲害了。”
治療選擇很少，但一項旨在幫助治療 ASMD 胃腸道症狀的藥物的臨床試驗正在進行中。但只有一個問題：報名日期已經過了。阿諾德說，她積極遊說製藥公司，她將這種經歷描述為“野獸”。一年後，她獲得了該藥物的使用權。她說，這緩解了羅曼的身體症狀。它也幫助了她的女兒，女兒在羅曼被診斷出患病後八個月出生，也患有 ASMD。
阿諾德說：“我稱之為奇蹟藥物，因為它改變了我們的生活。”
隨後，她瞭解到一種可以對抗她孩子神經損傷的療法。它主要用於患有 ASMD 的成人。以前只有一個孩子用過。她向她的醫生提出了這個想法，並與一家慈善組織合作，以獲得該藥物的使用權，並參加了與製藥公司的會議。一年後，羅曼獲得了該藥物，他的妹妹在一年後也獲得了該藥物。
阿諾德反思她的經歷說，患有 ASMD 的兒童有時只能活幾年。這就是為什麼她如此努力地獲得實驗性治療——以及為什麼等待如此痛苦。“對我們來說，就像，好吧，如果他們不接受治療，他們就會死，而且會很快死去。”
與 Undark 交談的專家指出了臨床試驗中缺乏兒童的兩個主要原因：經濟激勵和後勤。
許多最暢銷的藥物是針對主要影響成人的疾病，包括類風溼性關節炎和年齡相關性黃斑變性。內華達大學裡諾醫學院兒科和臨床內科教授馬克斯·科普斯說，在癌症領域，20 歲以下的人僅佔患者的 1%。“那是 1% 的市場，”他說。製藥公司從進行額外的試驗中賺不到多少錢，所以他們就不做。“這就是現實，”科普斯說。兒科醫生從未知道其他情況。
還有非貨幣障礙。作為一個群體，兒童比成人更健康，這使得公司更難招募到足夠的患者進行臨床試驗。如果一家醫院想對一種治療 ASMD 的藥物進行臨床試驗，它可能需要招募居住在外州甚至其他國家的年輕患者。對於神經發育疾病，如腦癱，可能需要數年時間才能瞭解一種療法的效果。
政府機構和政治家一直在努力解決這個問題。2002 年，美國國會通過了《兒童最佳藥品法案》，如果製藥公司在其藥物批准的臨床試驗中納入兒童，則為其提供六個月的額外專利專有期。2003 年，國會通過了《兒科研究公平法案》，該法案授權 FDA 責成製藥公司對兒童進行某些初步研究。在歐洲，這些措施在 2007 年的《兒科法規》中合併。
布林喬亞說，所有這些法案都有缺點。例如，最賺錢的藥物通常治療成人疾病，如乳腺癌或前列腺癌。輝瑞公司在一種治療高血壓的藥物和偉哥（治療勃起功能障礙的流行藥物）中使用了一種名為西地那非的活性成分。該公司提交了關於該成分與兒童高血壓相關性的檔案，儘管該成分在兒童中的安全性從未確定，但該公司在其高血壓藥物和非常盈利的偉哥上都獲得了額外的六個月專利。
布林喬亞在一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的論文中寫道，這是“一個利潤豐厚的成果”。她在給 Undark 的一封電子郵件中說，這些研究可能很有用，有助於為兒童的超說明書處方提供資訊。但是，她補充說，製藥公司將根據“成人的鉅額收入而不是考慮兒科需求”來選擇研究內容。輝瑞公司的發言人安德魯·威傑指出，兒科研究的價值由監管機構決定。他對《新英格蘭醫學雜誌》的文章說：“我不會對其他人的猜測發表評論。你會逐個案例地檢視每種藥物，如果存在兒科適應症，我們會進行探索。”
這些法案也不影響專利過期的許多藥物。“一旦它變成通用格式。那就很棘手了，”布林喬亞說。
當激勵措施確實一致時，即使對最年幼、最脆弱的患者進行試驗也是可行的。最近，兩種療法被批准用於治療一種僅影響早產兒或體重低於 3 磅的嬰兒的眼部疾病。在嚴重的情況下，它會導致視力喪失甚至失明。特納說，這是一個成功的故事——他希望在未來看到更多這樣的故事。
特納說：“我們現在意識到，我們想用研究來保護兒童。” “我們不想為了保護兒童而拒絕研究。”