在過去的三十年裡，全球哮喘發病率一直在飆升，長期以來，研究人員認為他們很清楚是什麼可能助長了這種增長：我們生活的世界有點太乾淨了。根據這種被稱為衛生假說的概念，幼兒時期接觸傳染性病原體會對免疫系統進行程式設計，使其針對致病病毒、細菌和寄生蟲產生不同的高效防禦。更好的衛生條件剝奪了免疫系統的這種訓練，因此，由於原因尚不清楚，身體會猛撲向無害的顆粒（如灰塵和豚草），彷彿它們是致命的威脅。由此產生的過敏反應導致了哮喘的經典症狀：氣道的慢性炎症或腫脹以及這些通道的急性痙攣。
或者說，這就是當時的思維方式。儘管大量資料支援過敏的衛生假說，但哮喘的情況並非如此。與預期相反，哮喘發病率在美國並非特別乾淨的城市地區激增。此外，發達國家哮喘發病率的大幅增加直到 20 世紀 80 年代才開始——那時遠在世界較富裕地區的總體衛生條件改善之後。一些研究開始表明，早期兒童的呼吸道感染不僅不能保護兒童免受哮喘侵害，實際上還可能是哮喘的危險因素。
衛生假說作為對哮喘發病率驚人跳躍的普遍解釋的崩潰，使醫生和科學家們意識到一個新的現實：哮喘是一種比任何人真正意識到的複雜得多的疾病。事實上，它甚至可能不是單一的疾病。現在的研究表明，只有一半的哮喘病例具有過敏成分。
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預防和治療意義重大。例如，如果過敏在許多人中不是哮喘的根本原因，那麼對於這些人來說，另一種治療組合可能更有效。為了找出哮喘的病因（或多種病因）並妥善治療日益增多的人群——上次統計全球有 3 億人受到影響——科學家們將不得不掌握其各種形式的生物學。
平衡
衛生假說最初由英國流行病學家 David P. Strachan 於 1989 年在研究花粉熱時提出。他注意到，一個家庭中的孩子越多，花粉熱和溼疹（一種過敏性皮膚病）的發病率就越低。大家庭中的孩子比兄弟姐妹少的孩子更容易交換感冒和其他感染。難道是大家庭的孩子更多地接觸來自兄弟姐妹的病原體，從而保護他們免受過敏的侵害嗎？
同年，慕尼黑大學的流行病學家 Erika von Mutius 正在調查空氣汙染對當時東德和西德哮喘的影響。她震驚地發現，來自較髒的東德的兒童，哮喘發病率大大低於生活在更清潔、更現代的西德的同齡人。與西德兒童不同，東德兒童在日託中心花費了更多時間，因此可能接觸到更多的病毒和細菌。“這太令人震驚了，”她回憶說，並導致了“思維方式的重大轉變”。
這些發現引發了科學家之間的激烈辯論。不衛生的生活方式中有什麼可以預防哮喘？在隨後的幾十年中，更流行的解釋之一涉及參與身體對大多數病毒和細菌反應的免疫細胞與參與對大多數寄生蟲和過敏原反應的免疫細胞之間的平衡。這兩組細胞產生相互抑制的化學物質。兒童早期接觸細菌和病毒會導致感染相關細胞變得活躍，從而抑制過敏和寄生蟲相關細胞。如果沒有這種相互作用，過敏相關細胞後來會變得過度反應，啟動過敏連鎖反應，最終變成慢性病，並導致氣道收縮、哮喘性痙攣和呼吸困難。
不便的事實
只有一個問題。隨著更多資料的出現，它們未能像衛生假說那樣講述相同的故事。拉丁美洲感染率據稱具有保護作用的兒童的哮喘發病率甚至高於西歐兒童。芝加哥和紐約的市中心兒童的哮喘發病率非常高，儘管生活不衛生。而且，哮喘發病率在清潔歷史非常相似的國家之間也存在差異——這表明其中有更多因素。例如，根據一項國際研究，到 2004 年，瑞典的哮喘病例已增加到 10%，而英國的病例已飆升至 20%。
此外，研究表明，哮喘與過敏之間的關係根本不是直截了當的。一些哮喘病例確實是由過敏引起的，儘管過去十年研究人員的共識是，這種聯絡可能不像衛生假說所暗示的那麼明確。必須涉及其他免疫調節層。荷蘭萊頓大學的寄生蟲學家 Maria Yazdanbakhsh 表明，感染寄生蟲的人的過敏相關免疫細胞水平非常高，但哮喘發病率非常低，至少在這些病例中，這反駁了過敏與哮喘之間的直接聯絡。
更重要的是，倫敦衛生與熱帶醫學院的 Neil Pearce 於 1999 年對哮喘研究進行了一項里程碑式的回顧，結果表明，至少一半的普通人群哮喘病例與過敏反應根本沒有聯絡。這些病例永遠無法用衛生假說來解釋。
事實上，衛生假說認為可以保護人們免受過敏性哮喘影響的相同因素可能會導致他們患上非過敏性哮喘。倫敦衛生與熱帶醫學院的 Laura Rodrigues 說：“我們認為，正如衛生假說所預言的那樣，髒汙可以預防過敏性哮喘，但會增加患非過敏性哮喘的風險。”她在拉丁美洲研究哮喘。空氣中的汙染物會刺激氣道並引起炎症，從而導致呼吸受限。威斯康星大學麥迪遜分校研究感冒和哮喘的兒科醫生 James E. Gern 說，兒童時期的感冒，衛生假說認為可能有助於預防哮喘的發生，實際上可能是哮喘的危險因素，尤其是當感冒嚴重時。“早期感染是哮喘風險的指標，而不是任何形式的保護，”他說。
除了衛生假說之外，還有什麼可以解釋哮喘發病率的上升？其他建議的病因包括久坐不動的生活方式的興起，這可能會影響肺部力量，以及肥胖的增加，這會增加全身炎症。對衛生假說的一種修改，側重於生活在體內和體表（在腸道、氣道或皮膚上）的正常非致病細菌的變化，是有希望的。馮·穆蒂烏斯和其他人的研究表明，生活在飼養牛或豬的農場並飲用生牛奶的兒童幾乎從不患哮喘，無論是過敏性哮喘還是其他型別的哮喘。據推測，由於孩子們喝了未經高溫消毒的牛奶並接觸了牲畜，因此他們氣道中的正常細菌菌株與城市兒童體內的菌株不同，這些菌株在某種程度上更具保護作用。
但對於哮喘發病率為何上升的問題，皮爾斯、馮·穆蒂烏斯、羅德里格斯和許多其他人的簡短回答是：“我們不知道。”皮爾斯尤其想知道，普遍的現代化或西化是否可能起作用。“西化在某種程度上意味著人們的免疫系統以不同的方式運作，”他說。“但我們不知道機制是什麼。”
要了解發病率攀升的真正根本原因，需要更好地區分各種可能的哮喘型別。美國國立衛生研究院支援的主要哮喘研究網路已開始記錄數千人症狀和治療的詳細資訊。隨著結果的收集和分析，研究人員希望確定具有不同病因並對不同治療方法有反應的哮喘病例群。威斯康星大學醫學院和公共衛生學院的 William W. Busse 說，希望“如果你帶著這些哮喘特徵來就診，我們可以預測預後會怎樣，以及對你來說最有效的治療方法是什麼”，他也是其中一個網路的一員。
要充分了解微生物暴露、生活方式改變或肥胖流行病在解釋哮喘發病率持續上升方面哪個更重要，還需要數年時間。但有一點是明確的：衛生假說僅僅是一個開始。