英國首相戴維·卡梅倫在倫敦六月舉行的世界衛生和金融領導人峰會上表示，世界需要正面解決破壞痴呆症研究和藥物開發的市場失靈問題。他宣佈將調查如何更早地向患者提供藥物、延長專利和促進研究合作，調查報告將於今年秋季釋出。但是，當科學家們仍在努力研究到底是什麼原因導致不同型別的痴呆症時，這些措施又能產生多大的作用呢？
更糟糕的是，痴呆症已成為大量有前景藥物的墳墓。最近一項研究調查了 2002 年至 2012 年間，413 項臨床試驗中 244 種化合物在治療阿爾茨海默病方面的表現。研究人員的發現描繪了一幅黯淡的景象。在 244 種化合物中，只有一種獲得批准。研究人員報告稱，這使得阿爾茨海默病候選藥物成為所有疾病領域中失敗率最高的疾病之一，高達 99.6%，而癌症的失敗率為 81%。
世界痴呆症特使 丹尼斯·吉林斯 警告說：“痴呆症是一顆定時炸彈，給全球經濟造成 3500 億英鎊的損失，但研究進展卻極其緩慢。”企業需要激勵措施來投資研究並開展更快、更便宜的臨床試驗，否則世界將無法實現到 2025 年找到治癒方法或疾病緩解療法的宏偉目標，他補充道。“我們需要放寬監管，以便我們可以測試突破性的新藥，並研究市場獨佔期是否可以延長。”
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痴呆症的幕後原因
痴呆症是一個總稱，用於描述一組症狀，這些症狀可能差異很大，但包括記憶力減退、意識模糊和情緒變化。它可能由多種不同的疾病引起，通常是神經退行性疾病，例如阿爾茨海默病（約佔三分之二的病例）、額顳葉痴呆和路易體痴呆。對於這些疾病，腦細胞退化和死亡的速度比正常情況更快。腦細胞損傷是由大腦中異常蛋白質的積累引起的，每種神經退行性痴呆症中的異常蛋白質都不同。然而，血管性痴呆是由於大腦的血液供應受限或停止而引起的，導致腦細胞死亡。
在阿爾茨海默病中，腦細胞的喪失導致大腦萎縮，尤其是大腦皮層。大腦皮層是覆蓋大腦的灰質層，負責處理思想和許多高階功能，例如記憶。蛋白質團塊（稱為斑塊和纏結）在大腦中逐漸形成；它們被認為會導致腦細胞的喪失。隨著腦細胞之間連線的喪失，可用於將資訊從一個腦細胞傳遞到另一個腦細胞的神經遞質化學物質（如多巴胺和乙醯膽鹼）減少。多巴胺和乙醯膽鹼被認為在調節大腦功能（如記憶、學習、情緒和注意力）方面起著重要作用。
路易體痴呆症是指小的、圓形蛋白質團塊在腦細胞內部發育。目前尚不清楚是什麼原因導致它們或它們如何損害大腦，從而導致痴呆症。一種理論認為，這些路易體干擾了兩種神經遞質多巴胺和乙醯膽鹼的產生。
額顳葉痴呆是由顳葉和額葉的損傷和萎縮引起的。這種型別的痴呆症通常發生在 65 歲以下的人群中，據估計 20% 的患者遺傳了父母的基因突變。
其他可能導致痴呆症或類似痴呆症的病症可能是可治療的或非進行性的。這些可能包括抑鬱症、感染和一些腦腫瘤。
治療難題
目前尚無治療方法可以阻止大腦中潛在的疾病程序。目前，英國有四種獲得許可的治療方法可以幫助一些痴呆症患者緩解症狀，但效果是暫時的，並非對所有人都有效。在英國，有 82 萬人患有痴呆症，全球約有 4440 萬人。世界衛生組織預測，未來 20 年內，痴呆症患者人數將幾乎翻一番。
英國製藥工業協會的 比娜·拉瓦爾 表示，儘管各公司有 198 種化合物處於不同的開發階段，但痴呆症帶來了特殊的挑戰，因為症狀在疾病開始後十年或更長時間才會出現，這使得臨床試驗成本高昂且耗時。“[研發] 需要對公司具有商業可行性，”她說。“在英國，政府有責任確保公司的投資獲得回報。”
目前在英國，只有極少數治療阿爾茨海默病的藥物獲得批准。乙醯膽鹼酯酶抑制劑，如 多奈哌齊 和 加蘭他敏，已獲准用於治療輕度至中度阿爾茨海默病。它們也可用於治療路易體痴呆症患者，並且在治療幻覺方面尤其有效。它們透過抑制酶乙醯膽鹼酯酶來延緩神經遞質乙醯膽鹼的分解而發揮作用。
鹽酸美金剛是另一種阿爾茨海默病治療藥物，其作用機制是阻斷化學信使穀氨酸。當腦細胞因阿爾茨海默病而受損時，穀氨酸會過量釋放，從而造成進一步的損害。美金剛可以透過阻斷過量穀氨酸的作用來保護腦細胞。它已獲准用於治療重度阿爾茨海默病，但也可用於治療中度病例。
棘手的問題
英國阿爾茨海默病研究所的研究主管 西蒙·裡德利 表示，公司在痴呆症領域工作的風險和障礙巨大，但潛在的回報也同樣巨大。他認為首要目標應該是招募更多的研究人員，但改變藥物智慧財產權的控制方式也會有所幫助。“如果成功治療的最佳機會是針對早期疾病患者，那麼這些試驗將非常漫長，”他解釋說。“專利會在試驗完成之前過期。這就是為什麼需要自適應許可等新模型和方法的原因。目前，試驗必須顯示在認知和日常生活方面的療效。這些終點不容易快速或輕鬆地衡量，因此或許可以採用替代終點和有條件許可，幾乎就像 IV 期 [許可後] 試驗。”
英國牛津大學轉化神經科學教授 西蒙·洛夫斯通 解釋說，尋找治療痴呆症的藥物尤其困難，因為大腦相對難以接近，更難測試和輸送化合物。“與癌症相比，我們對該疾病的生物學瞭解較少。”
到目前為止，公司主要追逐相同的靶點——在阿爾茨海默病患者大腦中形成聚集體或斑塊的澱粉樣蛋白-β 蛋白。有證據表明，澱粉樣蛋白在疾病程序的早期就會沉積，甚至在臨床症狀出現之前。因此，正如過去失敗的臨床試驗所做的那樣，在患有輕度至中度阿爾茨海默病的患者中靶向澱粉樣蛋白可能不足以阻止疾病進展。
去年 7 月，輝瑞和強生宣佈他們將停止開發一種阿爾茨海默病藥物，因為它在兩項後期臨床試驗中失敗。單克隆抗體巴匹單抗旨在結合並觸發澱粉樣蛋白的清除。
藥物化學家兼博主 德里克·洛 評論說，痴呆症藥物“幾乎完全是為代價高昂的失敗而設計的”。“我們的無知程度令人震驚。再加上疾病的異質性，首先診斷疾病的難度——這對於在試驗中選擇患者以及稍後治療患者至關重要——以及其非常緩慢的進展。”研究人員“仍在激烈地爭論澱粉樣蛋白假說。我們遺漏了很多關鍵資訊。”
採取不同的策略
各公司現在正在使其方法多樣化，例如，以神經元蛋白 tau 為靶點，tau 與澱粉樣蛋白一起定義了阿爾茨海默病。其他疾病僅涉及 tau，例如額顳葉痴呆。
在阿爾茨海默病中，tau 的磷酸化程度高於正常大腦。洛夫斯通的研究小組正在與負責這種磷酸化的主要酶糖原合酶激酶-3 (GSK-3) 合作。他們是許多研究鋰作為 GSK-3 抑制劑的小組之一，並且參與了與 Noscira 公司的 II 期試驗。
裡德利說，人們越來越關注 tau 靶點，但其中許多靶點仍處於早期階段。一些抗 tau 療法正在進入臨床試驗，例如 TauRx Therapeutics LMTX，該療法正在對輕度阿爾茨海默病和額顳葉痴呆進行 III 期試驗。然而，他補充說，無疑需要生物標誌物和 tau 成像方面的進展，以確保在正確的時間對正確的患者進行治療測試。
儘早發現痴呆症
洛夫斯通說，對生物標誌物（用於早期檢測痴呆症的測試）的研究取得了巨大進展。對於生化標誌物，最好的證據是用於檢測 tau 蛋白或澱粉樣蛋白的脊髓液檢測。一些生物標誌物正被用於幫助招募和監測參與臨床試驗的人員。但是，洛夫斯通補充說，目前還沒有完全確定的阿爾茨海默病生物標誌物。
研究人員還在研究基於血液的生物標誌物。洛夫斯通的研究小組已證實大量痴呆症患者的血液發生了變化，並將很快公佈這項工作。裡德利說，任何痴呆症血液檢測都可能涉及一套生物標誌物，而且未來早期檢測阿爾茨海默病的方法將需要結合使用多種檢測方法。
雖然廣泛認為談論“治癒”是一個過高的要求，但預防或減緩疾病進展的疾病緩解治療更有可能，儘管具有挑戰性。洛夫斯通說：“一些已經進入 III 期試驗的藥物可能被證明對早期發病疾病有效並減緩其進展，並且大量臨床試驗失敗的藥物可以嘗試用於早期疾病。在這種情況下，有可能在 10 年內有所進展。但從頭開始，在 20 年內不太可能推出新藥。”
一系列融資公告
醫學研究委員會 (MRC) 宣佈成立世界上最大的痴呆症研究小組，有 200 萬人參與。這項公私合作包括六家生物製藥公司
英國阿爾茨海默病研究所最近承諾為研究提供 1 億英鎊。這包括一個幹細胞研究中心、一個藥物發現研究所網路和一個專門用於支援 I 期和 II 期臨床試驗的 2000 萬英鎊全球臨床開發基金；以及劍橋大學和倫敦大學學院之間一項 200 萬英鎊的合作，該合作將使用來自阿爾茨海默病患者的捐贈細胞來測試潛在的新療法
阿爾茨海默病協會承諾在未來 10 年內為痴呆症研究投入 1 億英鎊，其中包括 1500 萬英鎊用於研究常用藥物是否可以兼作痴呆症治療藥物。另外 3000 萬英鎊將用於培訓下一代痴呆症研究人員
一個新的 300 萬英鎊的痴呆症聯盟將英國阿爾茨海默病研究所、衛材、禮來和技術轉移組織 MRC Technology 聯合起來，共同尋找新藥。工程和物理科學研究委員會已承諾投入 500 萬英鎊來改進用於診斷和衡量疾病進展的工具
本文經《化學世界》許可轉載。該文章於 2014 年 7 月 3 日首次發表。